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    本發明提供式M-L-M'化合物(其中M及M'各獨立地為式(I)單體部分且L為連接基團)。已發現該等二聚合化合物有效促進快速分裂細胞之細胞凋亡□
    公开号:TW201307318A
    申请号:TW100145815
    申请日:2011-12-12
    公开日:2013-02-16
    发明作者:Christopher Sean Straub；Zhuo-Liang Chen
    申请人:Novartis Ag；
    IPC主号:C07K5-00
    专利说明:
    二聚合之IAP抑制劑
    本發明係關於充當細胞凋亡抑制蛋白(IAP)之抑制劑的二聚合化合物以及其醫藥組合物、其使用方法及其製造方法。
    漸進式細胞死亡在調節細胞數目及自正常組織消除應激或受損細胞時起關鍵作用。實際上，大多數細胞類型中固有之細胞凋亡信號傳導機制網路為人類癌症發展及進展設置了主要障壁。因為最常用之放射療法及化學療法依賴於活化細胞凋亡路徑來殺死癌細胞，所以能夠躲避漸進式細胞死亡之腫瘤細胞常變得對治療具有抗性。
    細胞凋亡信號傳導網路分類為由死亡受體-配位體相互作用介導時之外在網路或由細胞應激及粒線體滲透介導時之內在網路。兩種路徑最終匯合於個別半胱天冬酶(caspase)，即半胱胺酸-天冬胺酸蛋白酶。一旦經活化，半胱天冬酶即分解許多細胞死亡相關受質，從而實現對細胞之破壞。
    腫瘤細胞已設計出可躲避細胞凋亡之許多策略。一種新近報導之分子機制涉及過度表現IAP(細胞凋亡抑制蛋白)家族之成員。IAP藉由直接與半胱天冬酶相互作用且中和半胱天冬酶來破壞細胞凋亡。原型IAP、XIAP及cIAP具有稱為BIR 1、2及3域之三個功能域。BIR3域直接與半胱天冬酶9相互作用且抑制其結合並分解其天然受質半胱天冬酶原3(procaspase 3)之能力。
    促凋亡粒線體蛋白Smac(亦稱為DIABLO)可藉由結合BIR3表面上之肽結合袋(Smac結合位點)，藉此阻礙與半胱天冬酶9之相互作用來中和XIAP及/或cIAP。亦已報導結合衍生自Smac之肽會引發自催化聚泛素化及隨後蛋白酶體(proteosome)介導之cIAP1降解。本發明係關於結合Smac結合袋，藉此促進快速分裂細胞之細胞凋亡的治療分子。此等治療分子適用於治療增生性疾病，包括癌症。
    本發明提供已發現可有效促進快速分裂細胞之細胞凋亡的式M-L-M'化合物。有利地，本發明化合物對異常細胞，例如增殖快於正常細胞之細胞，尤其人類腫瘤或癌細胞更具選擇性毒性。因此，本發明化合物適用於治療特徵在於細胞增殖之疾病及病狀。
    在以下各實施例中，M及M'較佳均相同。
    在本發明之一個實施例中，提供M及M'各獨立地為式(I)單體部分之式M-L-M'化合物
    其中，R1為(C1-C4)烷基、氘化甲基或氫；R2為(C1-C4)烷基或氫；R3為(C1-C4)烷基或氫，或R1或R2以及R1或R2所連接之氮連同R3一起形成氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基或哌啶基；R4為
    (i)(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)環烷基、苯基、含有1至3個各獨立地選自O、N或S之雜原子之3至7員雜環、或含有1至3個各獨立地選自O、N或S之雜原子之5至9員雜芳基，或
    (ii)　R4a-(C1-C6)伸烷基，其中R4a為(C3-C6)環烷基、苯基、含有1至3個各獨立地選自O、N或S之雜原子之3至7員雜環、或含有1至3個各獨立地選自O、N或S之雜原子之5至9員雜芳基，
    其中該R4及該R4a視情況經1至3個選自鹵基、羥基、-SH、-CO2H、(C1-C4)烷基、鹵基取代之(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、-SO2、-NH2或-NO2之取代基取代，且其中該等環烷基及該等雜環部分之1個環成員視情況經側氧基或硫酮置換；A、B及D為CR5，且E為N，A、B及E為CR5且D為N，A、D及E為CR5，且B為N，B、D及E為CR5，且A為N，A及B均為N，且D及E均為CR5，A及E均為N，且B及D均為CR5，或B及E均為N，且A及D均為CR5，其中R5各獨立地選自H、F、-CH3或-CF3；V係選自式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1e)、(1f)、(1g)、(1h)、(1i)、(1j)或(1k)部分

    其中*指示與L之連接點，R6a及R6b各獨立地為H、(C1-C3)烷基、Cl或CN，其中R6a及R6b中至少一者為H或(C1-C3)烷基；W為一鍵或(C1-C4)伸烷基；R7各獨立地為鹵基、-CH3、-CF3、-CN或-OCH3；p對於式(1a)或(1e)而言為0、1、2、3或4，p對於式(1b)、(1c)、(1d)、(1f)、(1i)或(1j)而言為0、1、2或3，p對於式(1g)或(1h)而言為0、1或2；L為-NR8-X1-NR8-，其中各R8獨立地選自H、(C1-C4)烷基、或鹵基取代之(C1-C4)烷基且X1為
    (i)　一鍵，
    (ii)(C1-C10)伸烷基、(C2-C10)伸烯基、(C2-C10)伸炔基、((C1-C10)伸烷基)-(O(C1-C6)伸烷基)q-或(C1-C10)伸烷基-NH(C1-C6)伸烷基，其中q為0、1或2，
    (iii)伸苯基、伸萘基、伸茀基、9H-伸茀-9-酮基、9,10-二氫伸蒽基、伸蒽-9,10-二酮基、部分或完全飽和(C3-C8)伸環烷基、含有1至3個各獨立地選自O、S或N之雜原子之5至7員伸雜環基、或含有1至3個各獨立地選自O、S或N之雜原子之5至10員伸雜芳基，其中該伸苯基視情況稠合於(C5-C6)環烷基，
    (iv)(伸苯基)-G-(伸苯基)，其中G為一鍵、O、S、-NH-、-N=N-、-S=S-、-SO2-、(C1-C6)伸烷基、(C2-C6)伸烯基、(C2-C10)伸炔基、(C3-C6)伸環烷基、含有1至3個各獨立地選自O、S或N之雜原子之5至6員雜芳基、或含有1至3個各獨立地選自O、S或N之雜原子之5至6員部分或完全飽和伸雜環基，且其中該伸苯基視情況稠合於苯基，
    (v)　((C1-C6)伸烷基)r-Z1-((C1-C6)伸烷基)s或((C1-C6)伸烯基)r-Z1-((C1-C6)伸烯基)s，其中r及s各獨立地為0、1或2；且Z1為-O-；-N=N-；(C3-C6)伸環烷基；伸苯基；伸聯苯基；含有1至3個各獨立地選自O、S或N之雜原子之5至6員部分或完全飽和伸雜環基或含有1至3個各獨立地選自O、S或N之雜原子之5至6員伸雜芳基，其中該伸雜芳基及該伸雜環基視情況稠合於苯基、伸苯基；含有1至3個各獨立地選自O、S或N之雜原子之5至6員部分或完全飽和伸雜環基；或含有1至3個各獨立地選自O、S或N之雜原子之5至6員伸雜芳基，或
    (vi)(C1-C20)伸烷基或-NH-((C1-C20)伸烷基)-NH-，其中該伸烷基含有1至6個散置在伸烷基鏈內之氧原子及視情況1至2個散置在伸烷基鏈內之伸苯基；
    或X1視情況連同一或兩個R8基團以及R8基團所連接之氮一起形成4至14員伸雜環基、(4至6員雜環基)-(C1-C6)伸烷基-(4至6員雜環基)或雙-(4至6員伸雜環基)，其中該等伸雜環基及該等雜環基部分視情況含有1至3個選自O、S及N之其他雜原子，且X1及R8視情況經側氧基或1至3個各獨立地選自羥基或(C1-C4)烷基之取代基取代；其中X1之該等群組(ii)部分各獨立地經一或多個氟原子或1至2個各獨立地選自鹵基、側氧基、胺基、苯基、萘基、(C3-C6)環烷基、或含有1至3個各獨立地選自O、N或S之雜原子之5至6員雜環的取代基取代，其中該苯基、該環烷基及該雜環視情況經1至3個各獨立地選自鹵基、(C1-C4)烷基或三氟甲基之取代基取代，其中X1之該等群組(iii)及(iv)部分視情況經1至4個各獨立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵基、胺基、-OH、苯甲基或稠合5至6員環烷基之取代基取代，其中該(C1-C4)烷基、該(C1-C4)烷氧基及該稠合環烷基視情況經1至3個選自鹵基或(C1-C4)烷基之取代基取代，其中X1之該等群組(v)部分視情況經1至3個各獨立地選自鹵基、羥基、側氧基、胺基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或苯基之取代基取代；或其醫藥學上可接受之鹽。
    在一個特定實施例中，R1為(C1-C4)烷基或氘化甲基；R2為氫；R3為(C1-C4)烷基；R4為
    (i)(C1-C10)烷基、(C3-C6)環烷基、苯基、或含有1至3個各獨立地選自O、N或S之雜原子之3至7員雜環，或
    (ii) R4a-(C1-C6)伸烷基，其中R4a為(C3-C6)環烷基、或含有1至3個各獨立地選自O、N或S之雜原子之3至7員雜環、或含有1至3個各獨立地選自O、N或S之雜原子之5至9員雜芳基，
    其中該R4及該R4a視情況經1至3個選自鹵基或(C1-C4)烷氧基之取代基取代且其中該等環烷基及該等雜環部分視情況經側氧基置換；A、B及D為CR5，且E為N，或A、B及E為CR5且D為N，其中R5各獨立地選自H或F；V係選自式(1a)、(1b)、(1e)、(1f)、(1g)、(1i)、(1j)或(1k)部分

    其中*指示與L之連接點，R6a及R6b為H；W為一鍵或(C1-C4)伸烷基；R7為鹵基；p對於式(1a)或(1e)而言為0或1，p對於式(1b)、(1f)、(1i)或(1j)而言為0或1，p對於式(1g)而言為0或1；L為-NR8-X1-NR8-，其中各R8獨立地選自H、(C1-C4)烷基、或鹵基取代之(C1-C4)烷基且X1為
    (i)　一鍵，
    (ii)(C1-C10)伸烷基、(C2-C10)伸炔基或((C1-C10)伸烷基)-(O(C1-C6)伸烷基)q-，其中q為0、1或2，
    (iii)伸苯基、伸萘基、或完全飽和(C3-C8)伸環烷基，
    (iv)(伸苯基)-G-(伸苯基)，其中G為一鍵、O、-SO2-、(C1-C6)伸烷基，
    (v)((C1-C6)伸烷基)r-Z1-((C1-C6)伸烷基)s，其中r及s各獨立地為0、1或2；且Z1為-O-，或
    (vi)(C1-C20)伸烷基或-NH-((C1-C20)伸烷基)-NH-，其中該伸烷基含有1至6個散置在伸烷基鏈內之氧原子；
    或X1視情況連同一個或兩個R8基團以及R8基團所連接之氮一起形成4至14員伸雜環基；或其醫藥學上可接受之鹽。
    在另一特定實施例中，M及M'相同且各為式(II)單體部分
    或其醫藥學上可接受之鹽。
    在一較佳實施例中，R1為甲基或氘化甲基；R2為H；R3為甲基；R4為異丙基或環已基；R6a為H；p為0；W為一鍵；L為-NH-(CH2)3-(O-CH2CH2)4-O-(CH2)3-NH-、-NH-(CH2)3-(O-CH2CH2)2-O-(CH2)3-NH-、-NH-(CH2)3-O-CH2CH2-O-(CH2)3-NH-、-NH-(CH2)3-O-(CH2)3-NH-、-NH-(CH2)2-O-CH2CH2-O-(CH2)2-NH-、-NH-(CH2)2-(O-CH2CH2)2-O-(CH2)2-NH-、-NH-((C1-C12)伸烷基)-NH-、-NH-CH2-(伸苯基)-CH2-NH-、-NH-CH2-(伸苯基)-(伸苯基)-CH2-NH-、-NH-(伸環已基)-NH-、
    或其醫藥學上可接受之鹽。
    代表性化合物包括：(S,S,S)-N,N'-(丙烷-1,3-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；(S,S,S)-N,N'-(4,7,10,13,16-五氧雜十九烷-1,19-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；(S,S,S)-N,N'-(3,3'-(2,2'-氧基雙(乙烷-2,1-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)-丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；(S,S,S)-N,N'-(2,2'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；(S,S,S)-N,N'-(3,3'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；(S,S,S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；(S,S,S)-N,N'-(聯苯-4,4'-二基雙(亞甲基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；(S,S,S)-N,N'-(十一烷-1,11-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)-丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-N-(3-(3-(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)-丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺基)-丙氧基)丙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；(S,S,S)-N,N'-(丁烷-1,4-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)-丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-N-(5-(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺基)戊基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；(S,S,S)-N,N'-(己烷-1,6-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)-丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-N-((1S,4S)-4-(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺基)環已基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；(2S,2'S)-N,N'-((2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(3,3'-(2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2,6-二基雙(側氧基亞甲基))雙(1H-吲哚-3,1-二基))雙(吡啶-5,3-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基))雙(2-(甲胺基)丙醯胺)；(2S,2'S)-N,N'-((2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(3,3'-(哌嗪-1,4-二基雙(側氧基亞甲基))雙(1H-吲哚-3,1-二基))雙(吡啶-5,3-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基))雙(2-(甲胺基)丙醯胺)；及(S,S,S)-N,N'-(1,4-伸苯基-雙(亞甲基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)-丙醯胺基)-丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；或其醫藥學上可接受之鹽。
    一種較佳化合物為(S,S,S)-N,N'-(2,2'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)-吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；或其醫藥學上可接受之鹽。
    另一較佳化合物為(S,S,S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；或其醫藥學上可接受之鹽。
    另一較佳化合物為1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)-丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-N-(3-(3-(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡哚-3-甲醯胺基)丙氧基)丙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
    另一較佳化合物為(S,S,S)-N,N'-(丁烷-1,4-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；或其醫藥學上可接受之鹽。
    另一較佳化合物為(S,S,S)-N,N'-(丙烷-1,3-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；或其醫藥學上可接受之鹽。
    另一較佳化合物為(S,S,S)-N,N'-(4,7,10,13,16-五氧雜十九烷-1,19-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；或其醫藥學上可接受之鹽。
    另一較佳化合物為(S,S,S)-N,N'-(3,3'-(2,2'-氧基雙(乙烷-2,1-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)-丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；或其醫藥學上可接受之鹽。
    另一較佳化合物為(S,S,S)-N,N'-(2,2'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)-丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；或其醫藥學上可接受之鹽。
    另一較佳化合物為(S,S,S)-N,N'-(己烷-1,6-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；或其醫藥學上可接受之鹽。
    另一較佳化合物為(2S,2'S)-N,N'-((2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(3,3'-(哌嗪-1,4-二基雙(側氧基亞甲基))雙(1H-吲哚-3,1-二基))雙(吡啶-5,3-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基))雙(2-(甲胺基)丙醯胺)；或其醫藥學上可接受之鹽。
    另一較佳化合物為1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)-丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-N-(5-(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺基)戊基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
    另一較佳化合物為(S,S,S)-N,N'-(1,4-伸苯基-雙(亞甲基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)-丙醯胺基)-丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；或其醫藥學上可接受之鹽。
    以上實施例之另一特定實施例為M及M'相同且各為式(III)單體部分之實施例
    或其醫藥學上可接受之鹽。
    較佳地，R1為甲基或氘化甲基；R2為H；R3為甲基；R4為異丙基或環已基；R6a及R6b均為H；p為0；W為一鍵；且L為-NH-(CH2)3-(O-CH2CH2)4-O-(CH2)3-NH-、-NH-(CH2)3-(O-CH2CH2)2-O-(CH2)3-NH-、-NH-(CH2)3-O-CH2CH2-O-(CH2)3-NH-、-NH-(CH2)3-O-(CH2)3-NH-、-NH-(CH2)2-O-CH2CH2-O-(CH2)2-NH-、-NH-(CH2)2-(O-CH2CH2)2-O-(CH2)2-NH-、-NH-((C1-C12)伸烷基)-NH-、-NH-CH2-(伸苯基)-CH2-NH-、-NH-CH2-(伸苯基)-(伸苯基)-CH2-NH-、-NH-(伸環已基)-NH-、
    或其醫藥學上可接受之鹽。
    較佳地，L為-NH-(CH2)3-NH-、-NH-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-NH-、-NH-(伸環已基)-NH-或-NH-CH2-(伸苯基)-CH2-NH-；或其醫藥學上可接受之鹽。
    代表性化合物包括：(S,S,S)-N,N'-(3,3'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)-丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺)；(S,S,S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙-(亞甲基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)-丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺)；(S,S,S)-N,N'-(丙烷-1,3-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺)；(S,S,S)-N,N'-((1S,2S)-環己烷-1,2-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺)；及(S,S,S)-N,N'-(3,3'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(三氘甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺)；或其醫藥學上可接受之鹽。
    一種較佳化合物為(S,S,S)-N,N'-(3,3'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)-丙醯胺基)丁醯基)-吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺)；或其醫藥學上可接受之鹽。
    另一較佳化合物為(S,S,S)-N,N'-(3,3'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(三氘甲胺基)丙醯胺基)-丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺)；或其醫藥學上可接受之鹽。
    另一較佳化合物為(S,S,S)-N,N'-(丙烷-1,3-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺)；或其醫藥學上可接受之鹽。
    在本發明之另一態樣中，提供包含任一上述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。醫藥組合物可進一步包含至少一種其他醫藥劑(下文所述)。特定言之，至少一種其他醫藥劑為太平洋紫杉醇(paclitaxel)、PI3K抑制劑、拓撲異構酶(topoisomerase)抑制劑、Trail抗體、重組Trail或Trail受體促效劑。更特定言之，至少一種其他醫藥劑為太平洋紫杉醇。
    在本發明之另一態樣中，提供一種治療個體之與IAP過度表現相關之疾病、病症或病狀的方法，其包含向需要此治療之個體投與治療有效量之任一上述化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
    在另一態樣中，提供一種治療由IAP介導之疾病、病症或病狀之方法，其包含向需要此治療之個體投與治療有效量之任一上述化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
    在另一態樣中，提供任一上述化合物用於誘導或增強腫瘤或癌細胞之細胞凋亡之用途。
    任一上述化合物可用於療法中。
    亦描述任一上述化合物用於製造供治療由IAP介導之疾病、病症或病狀之藥劑的用途。
    在另一態樣中，提供任一上述化合物治療與一或多種IAP過度表現相關之疾病、病症或病狀的用途。
    在另一態樣中，提供一種治療由IAP介導之疾病、病症或病狀之方法，其包含向需要此治療之患者投與以下各物之步驟：
    (i)一種如上定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及
    (ii)至少一種其他醫藥劑(下文所述)。
    特定言之，其他醫藥劑為太平洋紫杉醇、PI3K抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、Trail抗體、重組Trail或Trail受體促效劑。更特定言之，其他醫藥劑為太平洋紫杉醇。
    化合物或其醫藥學上可接受之鹽及其他醫藥劑可同時或依序投與。
    在另一態樣中，提供一種治療由IAP介導之疾病、病症及病狀之方法，其包含向需要此治療之患者投與包含任一上述化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物的步驟。方法組合物可進一步包含至少一種其他醫藥劑(下文所述)。特定言之，其他醫藥劑為太平洋紫杉醇、PI3K抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、Trail抗體、重組Trail或Trail受體促效劑。更特定言之，其他醫藥劑為太平洋紫杉醇。
    在另一態樣中，提供一種治療由IAP介導之疾病、病症或病狀之方法，其包含向需要此治療之患者投與以下各物之步驟：
    (i)包含任一上述化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥載劑之第一組合物；及
    (ii)包含至少一種其他醫藥劑及醫藥載劑之第二組合物。特定言之，其他醫藥劑為太平洋紫杉醇、PI3K抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、Trail抗體、重組Trail或Trail受體促效劑。更特定言之，其他醫藥劑為太平洋紫杉醇。第一組合物及第二組合物可同時或依序投與。
    本發明之另一態樣為適用中間物。舉例而言，具有式(I-1d)或(I-1e)之化合物
    其中：R為羧基保護基；R1為(C1-C4)烷基或氘化甲基；R2為氫或胺基保護基；R3為(C1-C4)烷基；R4為
    (i)(C1-C10)烷基、(C3-C6)環烷基、苯基、或含有1至3個各獨立地選自O、N或S之雜原子之3至7員雜環，或
    (ii) R4a-(C1-C6)伸烷基，其中R4a為(C3-C6)環烷基、或含有1至3個各獨立地選自O、N或S之雜原子之3至7員雜環、或含有1至3個各獨立地選自O、N或S之雜原子之5至9員雜芳基，
    其中該R4及該R4a視情況經1至3個選自鹵基或(C1-C4)烷氧基之取代基取代且其中該等環烷基及該等雜環部分視情況經側氧基置換；A、B及D為CR5，且E為N，或A、B及E為CR5且D為N，其中R5各獨立地選自H或F；V係選自式(1a)、(1b)、(1e)、(1f)、(1g)、(1i)、(1j)或(1k)部分

    其中*指示與-OH或OR之連接點，R6a及R6b為H；W為一鍵或(C1-C4)伸烷基；R7為鹵基；p對於式(1a)或(1e)而言為0或1，p對於式(1b)、(1f)、(1i)或(1j)而言為0或1,且p對於式(1g)而言為0或1。
    較佳地,R1為甲基或氘化甲基；R2為胺基保護基；R3為甲基；R4為異丙基或環已基；R6a為H；p為0；且W為一鍵。
    在一個實施例中,A、B及D為CR5,且E為N,其中R5各獨立地選自H或F。
    在另一實施例中,A、B及E為CR5且D為N,其中R5各獨立地選自H或F。
    在一特定實施例中，V為式(1a)部分
    一種較佳中間物為化合物1-[5-((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-丙醯胺基]-3-甲基-丁醯基}-吡咯啶-2-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-甲酸乙酯。
    另一較佳中間物為化合物1-[5-((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-丙醯胺基]-3-甲基-丁醯基}-吡咯啶-2-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-甲酸。
    在另一特定實施例中，V為式(1f)部分
    一種較佳中間物為化合物1-[5-((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(第三丁氧基羰基-D3-甲基-胺基)-丙醯胺基]-3-甲基-丁醯基}-吡咯啶-2-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-4-甲酸乙酯。
    另一較佳中間物為化合物1-[5-((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(第三丁氧基羰基-D3-甲基-胺基)-丙醯胺基]-3-甲基-丁醯基}-吡咯啶-2-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-4-甲酸。
    另一較佳中間物為化合物1-[5-((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-丙醯胺基]-3-甲基-丁醯基}-吡咯啶-2-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-4-甲酸乙酯。
    另一較佳中間物為化合物1-[5-((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-丙醯胺基]-3-甲基-丁醯基}-吡咯啶-2-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-4-甲酸。 定義
    如本文所用，術語「烷基」係指具有通式CnH2n+1之烴部分。烷基可為直鏈或分支鏈。舉例而言，術語「(C1-C10)烷基」係指含有1至10個碳原子之單價直鏈或分支鏈脂族基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基、庚基及其類似基團)。類似地，烷氧基之烷基部分(alkyl portion)(亦即烷基部分(alkyl moiety))具有同上定義。當指示為「視情況經取代」時，烷基或烷基部分可未經取代或經一或多個取代基(除在鹵素取代基之情況下，諸如全氯或全氟烷基之外，通常為一至三個取代基)取代。「鹵基取代之烷基」係指具有至少一個鹵素取代之烷基。
    術語「烯基」係指在烷基中含有至少一個不飽和度之烷基部分。烯基可為直鏈或分支鏈。舉例而言，乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、丙二烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基、丁二烯基及其類似基團。
    術語「炔基」係指含有至少一個參鍵之烷基部分。炔基可為直鏈或分支鏈。舉例而言，CH3-C≡C-、H-C≡C-CH2-、CH3-C≡C-CH2-、H-C≡C-CH(CH3)-、H-C≡C-CH2CH2-、H-C≡C-CH(CH3)CH2-、H-C≡C-CH2-C≡C-CH2-及其類似基團。
    術語「伸烷基(alkylene)」或「伸烷基(alkylenyl)」係指含有兩個結合位點之烷基部分。伸烷基可為直鏈(例如-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)或分支鏈(例如-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH2-等)。適合伸烷基部分與以上對於烷基所述者相同，例外之處為具有兩個結合位點而非僅一個結合位點。
    術語「伸烯基(alkenylene)」或「伸烯基(alkenylenyl)」係指含有兩個結合位點之烯基部分。舉例而言，-CH2-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH=CH-及其類似基團。適合伸烯基部分與以上對於烯基所述者相同，例外之處為具有兩個結合位點而非僅一個結合位點。
    術語「伸炔基(alkynylene)」或「伸炔基(alkynylenyl)」係指含有兩個結合位點之炔基部分。舉例而言，-CH2-C≡C-CH2-。適合伸炔基部分與以上對於炔基所述者相同，例外之處為具有兩個結合位點而非僅一個結合位點。
    術語「芳基」係指具有單一環系統(例如苯基)或稠合環系統(例如萘、蒽、菲等)之芳族部分。典型芳基為6至14員芳族碳環。稠合芳族環系統亦可包括苯基稠合於部分或完全飽和環烷基。舉例而言，2,3-二氫茚基、1,2,3,4-四氫萘基、1,2-二氫萘基、2,3-二氫萘基、9,10-二氫蒽基、茀基及其類似基團。
    術語「伸芳基」係指具有兩個結合位點之碳環芳族部分。適合伸芳基包括以上對於芳基部分所述之彼等基團，例外之處為具有兩個結合位點而非一個結合位點。舉例而言，1,2-伸苯基、1,3-伸苯基、1,4-伸苯基、1,3-伸萘基、1,4-伸萘基、1,5-伸萘基、1,6-伸萘基、1,7-伸萘基、2,3-伸萘基、2,4-伸萘基、2,5-伸萘基、2,6-伸萘基、2,7-伸萘基、3,4-伸萘基、3,5-伸萘基、3,6-伸萘基、3,7-伸萘基等。稠合伸芳基系統上之兩個結合位點可在同一環或不同環上。
    術語「部分或完全飽和環烷基」係指完全氫化(例如環丙基、環丁基、環戊基、環已基、環庚基、環辛基等)或部分氫化(例如環丙烯基、環丁烯基、環戊基、環戊-1,3-二烯基、環己烯基、環己-1,3-二烯基、環己-1,4-二烯基等)之碳環。碳環可為單環(如上所述)、雙環(例如八氫戊烯基、雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.1.1]己烷基、雙環[2.1.1]己-2-烯基、雙環[2.2.1]庚-2-烯基、雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、雙環[2.2.2]辛-2-烯基、雙環[2.2.2]辛-2,5-二烯基等)或螺旋環(例如螺[2.2]戊烷基等)及其類似物。
    術語「部分或完全飽和伸環烷基」係指在環中不具有不飽和度(完全氫化)或在不為芳族之情況下具有至少一個不飽和度(部分氫化)之碳環且含有兩個結合位點。適合環系統包括以上對於部分或完全飽和環烷基所述者，例外之處為具有兩個結合位點而非一個結合位點。舉例而言，1,2-環丙基、1,2-環丙-1-烯基、1,2-環丁基、1,3-環丁基、1,2-環丁-1-烯基、3,4-環丁-1-烯基、3,5-環戊-1-烯基、1,4-環戊-1,3-二烯基、1,5-環戊-1,3-二烯基、1,2-環戊-1,3-二烯基、1,3-環戊-1,3-二烯基等。碳環可為單環、雙環、稠合環(例如十氫萘)或螺旋環，其中雙環及螺旋環上之兩個結合位點可在同一環或不同環上。參見例如以下圖解。
    術語「部分或完全飽和雜環」係指部分或完全氫化且可以單環、雙環(包括稠合環)或螺旋環形式存在之非芳族環。除非另外規定，否則雜環通常為含有1至3個獨立地選自硫、氧及/或氮之雜原子(較佳1或2個雜原子)之3至14員環。部分飽和或完全飽和雜環包括諸如以下之基團：環氧基、氮丙啶基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、咪唑啉基、1H-二氫咪唑基、六氫嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、吡唑啶基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、2H-烯基、噁嗪基、N-嗎啉基、硫代(N-嗎啉基)、四氫噻吩基、四氫噻吩基、1,4,7-三氮雜環壬烷(triazonane)、二氮雜環庚烷基、1,1-二氧化物、噁唑啶基、噻唑啶基、八氫吡咯并[3,2-b]吡咯基、十氫-2,7-啶基及其類似基團。部分飽和雜環亦包括雜環稠合於芳基或雜芳基環之基團(例如2,3-二氫苯并呋喃基、吲哚啉基(或2,3-二氫吲哚基)、2,3-二氫苯并噻吩基、2,3-二氫苯并噻唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪基及其類似基團)。螺旋環之實例包括2,6-二氮螺[3.3]庚烷基、2,7-二氮螺[4.4]壬烷基、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、3,9-二氮螺[5.5]十一烷基及其類似基團。
    術語「部分或完全飽和伸雜環基」係指部分或完全飽和雜環(如上所述)，例外之處為具有兩個結合位點而非一個結合位點。伸雜環基環可為單環、雙環或螺旋環，其中雙環(包括稠合環)及螺旋環上之兩個結合位點可在同一環或不同環上。參見例如以下圖解。
    術語「雜芳基」係指在5至10員芳族環系統內含有至少一個雜原子(例如氧、硫、氮或其組合)之芳族部分(例如吡咯基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、咪唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、1H-苯并[d][1,2,3]三唑基及其類似基團)。雜芳族部分可由單環或稠合環系統組成。一種典型單一雜芳基環為含有一至三個獨立地選自氧、硫及氮之雜原子之5至6員環且一種典型稠合雜芳基環系統為含有一至四個獨立地選自氧、硫及氮之雜原子之9至10員環系統。稠合雜芳基環系統可由兩個雜芳基環稠合在一起或一個雜芳基稠合於一個芳基(例如苯基)組成。
    術語「伸雜芳基」係指具有兩個結合位點而非一個結合位點之雜芳基。適合伸雜芳基包括以上對於雜芳基所述之具有兩個結合位點而非一個結合位點之伸雜芳基。
    除非另外規定，否則術語「本發明化合物」係指具有式(M-L-M')之二聚合化合物及其鹽、以及所有立體異構體(包括非對映異構體及對映異構體)、旋轉異構體、互變異構體及經同位素標記之化合物(包括氘取代)、以及內在形成之部分(例如多晶型物、溶劑合物及/或水合物)。出於本發明之目的，溶劑合物及水合物通常視為組合物。
    本發明提供適用於治療抑制細胞凋亡促成疾病發病機制之疾病、病狀及/或病症的化合物及其醫藥調配物。
    本發明化合物可藉由包括與化學技術中熟知之過程類似之過程的合成途徑，特定言之根據本文中含有之描述加以合成。起始物質通常可自諸如Aldrich Chemicals(Milwaukee,Wis.)之商業來源獲得或易於使用熟習此項技術者熟知之方法製備(例如藉由一般性描述於Louis F. Fieser及Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis，第1-19卷，Wiley,New York(1967-1999版)、或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.編Springer-Verlag,Berlin，包括增刊(亦可經由Beilstein線上資料庫獲得)中之方法製備)。
    出於說明性目的，下述反應流程提供合成本發明化合物以及關鍵中間物之可能途徑。對於個別反應步驟之更詳細描述，參見以下實例章節。熟習此項技術者將瞭解其他合成途徑可用於合成本發明化合物。儘管流程中描述且下文論述特定起始物質及試劑，但其他起始物質及試劑可易於替代以提供多種衍生物及/或反應條件。此外，藉由下述方法製備之許多化合物可使用熟習此項技術者熟知之習知化學方法根據本發明來進一步改質。
    在製備本發明化合物時，可能需要保護中間物之遠端官能基(例如一級或二級胺基、或羧基)。對此保護之需要將視遠端官能基之性質及製備方法之條件而變化。適合胺基保護基(NH-Pg)包括乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧基羰基(BOC)、苯甲氧羰基(CBz)及9-茀基亞甲基氧基羰基(Fmoc)。適合羧基保護基(C(O)O-Pg)包括烷基酯(例如甲酯、乙酯或第三丁酯)、苯甲基酯、矽烷基酯及其類似物。對此保護之需要易於由熟習此項技術者確定。對於保護基及其使用之一般性描述，參見T. W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1991。
    流程1(以下)描述用於產生具有式M-L-M'之二聚合化合物之可能途徑，其中M及M'為式(I)單體部分。單體單元可相同或不同；然而，其通常相同。
    使用熟習此項技術者熟知之經標準過渡金屬催化(例如銅催化)之芳基鹵化物偶合反應來使具有經保護羧基之所要V基團(例如酯)與起始物質(SM-1)偶合，其中吡咯啶氮經保護(例如對甲氧苯乙基(PMPE))。可購得或易於自文獻製劑製備之適用於式(1a)之V-OR化合物包括：吲哚-3-乙酸甲酯、5,6-二氯-3-吲哚乙酸甲酯、2-甲基-5-氟-1H-吲哚-3-基-乙酸甲酯、(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯、2-(5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯、2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯、2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯、2-(2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯、(4-氟-1H-吲哚-3-基)-乙酸乙酯、3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯、4-(1H-吲哚-3-基)-丁酸甲酯(參見例如Jackson,R.;Manske,R. J. Am. Chem. Soc. 1930,52(12),5029-5035)、5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯、吲哚-3-甲酸甲酯、2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、5-甲基吲哚-3-甲酸甲酯、4,5-二氟-2-甲基吲哚-3-甲酸乙酯、4-氟-2-甲基吲哚-3-甲酸乙酯、6-氟-2-甲基吲哚-3-甲酸乙酯、5-氟-2-甲基吲哚-3-甲酸乙酯、5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、5-氯-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、5-氟-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、6-氟-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、2-氯-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、4,5,6,7-四氟-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、6-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、7-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、6-氯-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、6-氰基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、4-甲氧基吲哚-3-甲酸甲酯、7-氰基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、7-甲氧基吲哚-3-甲酸甲酯、4-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、4-氟-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、4-氯-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、4-氰基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、5-氰基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、7-氟-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、7-氯-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、5,7-二氯-1H-吲哚-3-甲酸乙酯、7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、2-乙基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、及7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(參見例如Prashad,M.;La Vecchia,L.;Prasad,K.;Repic,O.,Syn. Comm. 1995,25(1),95-100)。
    可購得或易於自文獻製劑製備之適用於式(1b)之V-OR化合物包括：6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯、5-(三氟甲基)-7-氮雜吲哚-3-甲酸甲酯、5-甲基-7-氮雜吲哚-3-甲酸甲酯、5-氟-7-氮雜吲哚-3-甲酸甲酯、5-氯-7-氮雜吲哚-3-甲酸甲酯、4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-乙酸甲酯及(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯。
    可購得或易於自文獻製劑製備之適用於式(1c)之V-OR化合物包括：4-氟-6-氮雜吲哚-3-甲酸甲酯及1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(參見例如Moeller,K.;Sus,O.,Liebigs Ann. Der. Chem,. 1956,599(3),233-236)。
    可購得或易於自文獻製劑製備之適用於式(1d)之V-OR化合物包括：1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯、6-氰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯、6-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯、5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯、5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯、2-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙酸乙酯及2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙酸乙酯。
    可購得或易於自文獻製劑製備之適用於式(1e)之V-OR化合物包括：2-甲基-2,3-二氫-吲哚-3-甲酸乙酯及2,3-二氫-1H-吲哚-3-甲酸甲酯。
    可購得或易於自文獻製劑製備之適用於式(1f)之V-OR化合物包括：吲哚-4-乙酸乙酯、7-氯-4-吲哚甲酸甲酯、吲哚-4-甲酸甲酯、3-氰基吲哚-4-甲酸甲酯、6-氟吲哚-4-甲基甲酸酯及6-氯吲哚-4-甲基甲酸酯。
    可購得或易於自文獻製劑製備之適用於式(1g)之V-OR化合物包括：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸甲酯、5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸甲酯、3-氯-7-氮雜吲哚-4-甲酸甲酯、6-氯-7-氮雜吲哚-4-甲酸甲酯、5-氟-7-氮雜吲哚-4-甲酸甲酯、6-氟-7-氮雜吲哚-4-甲酸甲酯及2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙酸第三丁酯。
    一種可購得或易於自文獻製劑製備之適用於式(1h)之V-OR化合物包括1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-甲酸甲酯。
    一種可購得或易於自文獻製劑製備之適用於式(1i)之V-OR化合物包括1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯。
    一種可購得或易於自文獻製劑製備之適用於式(1j)之V-OR化合物包括2,3-二氫-1H-吲哚-4-甲酸甲酯。
    一種可購得或易於自文獻製劑製備之適用於式(1k)之V-OR化合物包括1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯。
    熟習此項技術者將瞭解如何使用習知化學方法對此等化合物進行進一步改質。
    中間物(I-1a)之吡咯啶氮可接著使用適於所用特定保護基之程序脫除保護基，產生中間物(I-1b)。舉例而言，PMPE保護基可藉由用三氟乙酸在高溫下處理加以移除。一旦脫除保護基，可接著使用標準肽偶合條件使吡咯啶氮與所要胺基經保護之胺基酸衍生物(HO-C(O)-C(CR4)-NH-Pg，諸如Boc-L-纈胺酸、2-(Boc-胺基)-2-環已基乙酸、2-(Boc-胺基)-2-(N-嗎啉基)乙酸、2-(Boc-胺基)-2-第三丁基乙酸、2-(Boc-胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸、2-(Boc-胺基)-2-苯基乙酸、2-(Boc-胺基)-2-(4-羥基環已基)乙酸、2-(Boc-胺基)-3-甲基戊酸、2-(Boc-胺基)-3-羥基-3-甲基丁酸及2-(Boc-胺基)-2-(4,4-二氟環已基)乙酸)偶合。常用於偶合反應之活化劑包括碳化二亞胺(例如二環已基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳化二亞胺(EDC)及二異丙基碳化二亞胺(DIC))、三唑(例如1-羥基-苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮-苯并三唑(HOAt))、六氟磷酸(2-(7-氮-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲(HATU)、及O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基--六氟-磷酸鹽(HBTU)、三嗪(例如氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎福啉鎓(DMTMM))。一旦偶合完成，接著可移除胺基酸保護基以便可使用相同或不同標準肽偶合條件添加第二胺基酸(例如HO-C(O)-C(R3)-N(R1)R2，若R2為H，則使用胺基保護基，諸如Boc)。
    或者，兩種胺基酸衍生物可偶合，隨後縮合於中間物(I-1b)之脫除保護基之吡咯啶氮上。
    接著使用適於所用特定保護基之程序移除「V」部分上之羧酸保護基以形成相應羧酸。一旦使用標準水解條件(例如含氫氧化鋰之甲醇及水)移除羧酸保護基，即使用所要二胺基連接基團連接兩個單體單元，產生二聚合化合物(M-L-M')。偶合於二胺基化合物之兩個未經保護之單體羧酸可相同或不同。當保護基用於R2位置中時，則可使用與所用特定胺基保護基相稱之條件移除胺基保護基以提供式(M-L-M')化合物，其中R2在一個或兩個單體單元中為H。
    可購得或易於自文獻製劑製備之適合二胺基連接化合物(H-NR8-X1-NR8-H)包括2,6-二氮螺[3.3]庚烷；2,2-二甲基丙烷-1,3-二胺；4,7,10,13,16-五氧雜十九烷-1,19-二胺；3,3'-氧基二丙-1-胺；2,2'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))二乙胺；3,3'-(2,2'-氧基雙(乙烷-2,1-二基)雙(氧基))二丙-1-胺；2,2'-(2,2'-氧基雙(乙烷-2,1-二基)雙(氧基))二乙胺；3,3'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))二丙-1-胺；丙烷-1,3-二胺；丁烷-1,4-二胺；4-[2-(4-胺基苯基)乙炔基]苯胺；1,4-雙(3-胺基苯基)丁二炔；1,4-二胺基-2-丁炔；己-3-炔-2,5-二胺；己-2,4-二炔-1,6-二胺(參見例如Jeon,J. H.;Sayre,L. M.,Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003,304(4),788-794)；N 1,N 4-二乙基丁-2-炔-1,4-二胺；(E)-N 1,N 4-二乙基丁-2-烯-1,4-二胺；順-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶；1,1'-乙烯二哌嗪；1,5-二乙基-3,7-二氮-雙環[3.3.1]壬-9-酮；1-乙基-5-甲基-3,7-二氮-雙環[3.3.1]壬-9-醇；1-乙基-5-甲基-3,7-二氮-雙環[3.3.1]壬-9-酮；4,10-二氮-12-冠-4-醚；1,5,9-三氮環十二烷；1,5-二甲基-3,7-二氮-雙環[3.3.1]壬-9-醇；4,4-聯哌啶；1,5-二甲基-3,7-二氮-雙環[3.3.1]壬-9-酮；1,5-二甲基-3,7-二氮雙環[3.3.1]壬烷；2,8-二氮螺[5,5]十一烷；十氫-2,7-啶；1,4,7-三氮環壬烷；6,6-二甲基-1,4-二氮雜環庚烷；(S)-2,7-二氮螺[4.4]壬烷；順-八氫-吡咯并[3,4-c]吡啶；1,5-二氮環辛烷；6-甲基-[1,4]二氮雜環庚烷；3,7-二氮雙環[3.3.0]辛烷；高哌嗪；2,6-二氮螺[3.3]庚烷；哌嗪；(3aS,7aR)-八氫-吡咯并[2,3-c]p；(3aR,7aS)-八氫-吡咯并[2,3-c]p；1-(呋喃-2-基)-N-(哌啶-4-基甲基)甲胺；2,2,2-三氟-N-(吡咯啶-3-基甲基)乙胺；N-((嗎啉-2-基)甲基)乙胺；甲基-嗎啉-2-基甲基-胺；甲基-哌啶-4-基甲基-胺；乙基-吡咯啶-3-基甲基-胺；甲基-吡咯啶-3-基甲基-胺；N-甲基-3-氮雜環丁烷甲胺；及(2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲胺。熟習此項技術者將瞭解如何對文獻製劑或商品化化合物進行改質以製備其他衍生物。
    以下流程2提供一種製備二聚合化合物(M-L-M')之替代性途徑。

    或者，中間物(I-1a)可連接，隨後使二胺基酸側鏈縮合於單體單元。使用適於所用特定保護基之程序移除「V」部分上之羧酸保護基以形成相應羧酸(R=H)。一旦使用標準水解條件(例如含氫氧化鋰之甲醇及水)移除羧酸保護基，即可使用所要二胺基連接基團連接兩個單體單元(I-1a)，產生二聚合中間物(I-2a)。偶合於二胺基化合物之兩個未經保護之單體羧酸可相同或不同。中間物(I-2a)之吡咯啶氮可接著使用適於所用特定保護基之程序脫除保護基，產生中間物。一旦脫除保護基，即可接著使用以上在流程I中所述之程序使吡咯啶氮與所要胺基經保護之胺基酸衍生物(隨後與第二胺基酸衍生物縮合)或二胺基酸衍生物偶合，產生二聚化合物M-L-M'。
    二聚合化合物可經分離且以化合物本身或以其鹽形式加以使用。如本文所用，術語「鹽」係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」特定言之包括「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之生物有效性及性質且通常在生物學上或其他方面合乎需要之鹽。在許多情況下，本發明化合物因存在胺基及/或羧基或其類似基團而能夠形成酸鹽及/或鹼鹽。
    可用無機酸及有機酸形成醫藥學上可接受之酸加成鹽，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳二酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
    可產生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似酸。
    可產生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及其類似酸。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機及有機鹼形成。
    可產生鹽之無機鹼包括例如銨鹽及來自週期表之第I行至第XII行之金屬。在某些實施例中，鹽係自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅產生；特定言之適合鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
    可產生鹽之有機鹼包括例如一級、二級及三級胺；經取代之胺，包括天然產生之經取代之胺；環胺；鹼離子交換樹脂及其類似物。某些有機胺包括異丙胺、苄星(benzathine)、膽茶鹼(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪及緩血酸胺(tromethamine)。
    本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自母體化合物、鹼性或酸性部分來合成。一般而言，此等鹽可藉由使此等化合物之游離酸形式與化學計量之量的適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似物)反應或藉由使此等化合物之游離鹼形式與化學計量之量的適當酸反應來製備。此等反應通常在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中進行。一般而言，在可實行時，需要使用非水性介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。其他適合鹽之清單可見於例如「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；及「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,Selection,and Use」,Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中。
    本文中所示之任何式亦意欲表示化合物之未標記形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有本文所示之式描述之結構，例外之處為一或多個原子經具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本發明包括如本文定義之各種經同位素標記之化合物，例如存在放射性同位素，諸如3H、13C及14C之化合物。此等經同位素標記之化合物適用於代謝研究(用14C)；反應動力學研究(用例如2H或3H)；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析；或患者之放射性治療。特定言之，18F或經標記化合物可能特別合乎PET或SPECT研究之需要。本發明之經同位素標記之化合物通常可藉由執行下述流程或實例及製備中揭示之程序用可輕易獲得之經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑製備。
    另外，用較重同位素，特別是氘(亦即2H或D)取代可提供較大代謝穩定性所致之某些治療優點，例如活體內半衰期增加、劑量需求降低、cyp抑制(競爭性或時間依賴性)降低或治療指數改良。舉例而言，用氘取代可調節未氘化化合物之不合需要之副作用，諸如競爭性cyp抑制、時間依賴性cyp不活化等。應瞭解，在此情形下，氘視為本發明化合物(包括二聚體之單體部分與連接基團部分兩者)中之取代基。該較重同位素，特別是氘之濃度可由同位素增濃因數定義。本文所用之術語「同位素增濃因數」意謂指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。若本發明化合物中之取代基指示為氘(例如氘化甲基或-CD3)，則此化合物之各指定氘原子之同位素增濃因數為至少3500(在各指定氘原子處有52.5%氘併入)、至少4000(60%氘併入)、至少4500(67.5%氘併入)、至少5000(75%氘併入)、至少5500(82.5%氘併入)、至少6000(90%氘併入)、至少6333.3(95%氘併入)、至少6466.7(97%氘併入)、至少6600(99%氘併入)或至少6633.3(99.5%氘併入)。
    本發明之經同位素標記之化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由與隨附實例及製備中所述方法類似之方法，使用適當經同位素標記之試劑替代先前採用之未標記試劑加以製備。
    本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶溶劑可為經同位素取代之溶劑，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的溶劑合物。
    熟習此項技術者將認識到本發明化合物可含有對掌性中心且因而可以不同異構形式存在。如本文所用，術語「異構體」係指具有相同分子式但原子之排列及組態不同之不同化合物。亦如本文所用，術語「光學異構體」或「立體異構體」係指既定本發明化合物可能存在之各種立體異構組態之任一者且包括幾何異構體。應瞭解取代基可連接在碳原子之對掌性中心處。因此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映異構體或外消旋體。
    「對映異構體」為一對彼此呈不重疊鏡像之立體異構體。一對對映異構體之1:1混合物為「外消旋」混合物。適當時，該術語用於表示外消旋混合物。
    「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子但彼此不呈鏡像之立體異構體。絕對立體化學係根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統加以規定。當化合物為純對映異構體時，各對掌性碳處之立體化學可由R或S指定。絕對組態未知之解析化合物可視其在鈉D線之波長下使平面偏振光旋轉之方向(右旋或左旋)指定為(+)或(-)。本文所述之某些化合物可含有一或多個不對稱中心或軸，且因此可產生可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-之對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式。
    除非另外規定，否則本發明化合物意欲包括所有此等可能之異構體，包括外消旋混合物、光學純形式及中間物混合物。光學活性(R)-及(S)-異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備或使用習知技術解析。若化合物含有雙鍵，則取代基可呈E或Z組態。若化合物含有雙取代環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦意欲包括所有互變異構形式。
    含有能夠用作氫鍵之供體及/或接受體之基團的本發明化合物可能與適合共晶體形成物形成共晶體。此等共晶體可藉由已知共晶體形成程序自本發明化合物製備。此等程序包括碾磨、加熱、共昇華、共熔融，或在溶液中接觸本發明化合物與共晶體形成物在結晶條件下及分離由此形成之共晶體。適合共晶體形成物包括WO 2004/078163中所述者。因此，本發明另外提供包含本發明化合物之共晶體。
    已發現本發明化合物可誘導或增強細胞凋亡且因此適用於治療癌症。因此，本發明化合物可用於製造供治療個體(或哺乳動物，較佳人類)與IAP過度表現相關之疾病、病狀或病症；誘導腫瘤或癌細胞之細胞凋亡；抑制IAP蛋白質與半胱天冬酶蛋白質結合；或使腫瘤或癌細胞對細胞凋亡信號敏感的藥劑。在方法中，本發明化合物亦可誘導細胞中之個別或多個IAPs(詳言之cIAP1、cIAP2及/或XIAP)降解，且可誘導某些細胞表現TNFα。
    本發明化合物通常以醫藥組合物(例如本發明化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑)使用。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括一般認為安全((GRAS)之溶劑、分散介質、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、緩衝劑(例如順丁烯二酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、乙酸、碳酸氫鈉、磷酸鈉及其類似物)及其類似物及其組合，如熟習此項技術者所知(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版Mack Printing Company,1990，第1289-1329頁)。除非任何習知載劑與活性成分不相容，否則涵蓋其在治療組合物或醫藥組合物中之使用。為本發明之目的，溶劑合物及水合物視為包含本發明化合物及溶劑(亦即溶劑合物)或水(亦即水合物)之醫藥組合物。
    調配物可使用習知溶解及混合程序製備。舉例而言，在一或多種上述賦形劑存在下，將原料藥(亦即本發明化合物或化合物之穩定形式(例如與環糊精衍生物或其他已知複合劑之複合物))溶解於適合溶劑中。本發明化合物通常調配成醫藥劑型以提供可易於控制之藥物劑量及給與患者美觀且可易於處理之產品。
    視用於投與藥物之方法而定，可以多種方式包裝供施用之醫藥組合物(或調配物)。一般而言，用於銷售之物品包括其中存放有呈適當形式之醫藥調配物的容器。適合容器為熟習此項技術者所熟知且包括諸如瓶(塑料瓶及玻璃瓶)、安瓿、塑料袋、金屬圓筒及其類似物之材料。容器亦可包括防干擾組件(tamper-proof assemblage)以防止不慎重接觸包裝之內含物。另外，容器上附有描述容器之內含物之標籤。標籤亦可包括適當警告。
    包含治療有效量之本發明化合物之醫藥組合物通常經調配以非經腸投與形式使用。可對醫藥組合物(例如靜脈內(iv)調配物)進行諸如滅菌之習知醫藥操作，及/或可含有熟習此項技術者熟知之習知惰性稀釋劑、或緩衝劑以及佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑及緩衝劑。
    在某些情況下，可能有利的是投與本發明化合物與至少一種其他醫藥(或治療)劑(例如通常用於化學療法中之抗癌劑或輔助療法)之組合。本發明化合物可與一或多種其他治療劑同時或在其之前或之後投與。或者，本發明化合物可藉由相同或不同投藥途徑單獨投與，或與其他藥劑於相同醫藥組合物中一起投與。
    適合其他抗癌劑包括
    (i)紫杉烷抗贅生性藥劑，諸如卡巴紫杉醇(Cabazitaxel)(1-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-5β,20-環氧基紫杉-11-烯-2α,4,13α-三基-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2R,3S)-3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-羥基-3-苯基丙酸酯)、拉諾紫杉醇(larotaxel)(苯甲酸(2α,3ξ,4α,5β,7α,10β,13α)-4,10-雙(乙醯氧基)-13-({(2R,3S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-羥基-3-苯基丙醯基}氧基)-1-羥基-9-側氧基-5,20-環氧基-7,19-環紫杉-11-烯-2-基酯)及太平洋紫杉醇；
    (ii)血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑及抗體,諸如貝伐單抗(Bevacizumab)(Genentech/Roche以商標Avastin銷售)、阿西替尼(axitinib)(N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲醯胺，亦稱為AG013736，且描述於PCT公開案第WO 01/002369號中)、丙胺酸布立尼布(Brivanib Alaninate)((S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基氧基)丙-2-基)2-胺基丙酸酯，亦稱為BMS-582664)、莫替沙尼(motesanib)(N-(2,3-二氫-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)胺基]-3-吡啶甲醯胺，且描述於PCT公開案第WO 02/066470號中)、帕瑞肽(pasireotide)(亦稱為SOM230，且描述於PCT公開案第WO 02/010192號中)、及索拉非尼(sorafenib)(以商標Nexavar銷售)；
    (iii)酪胺酸激酶抑制劑，諸如埃羅替尼鹽酸鹽(Erlotinib hydrochloride)(Genentech/Roche以商標Tarceva銷售)、利尼法尼(Linifanib)(N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲，亦稱為ABT 869，可購自Genentech)、舒尼替尼蘋果酸鹽(sunitinib malate)(Pfizer以商標Sutent銷售)、博舒替尼(bosutinib)(4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈，亦稱為SKI-606，且描述於美國專利第6,780,996號中)、達沙替尼(dasatinib)(Bristol-Myers Squibb以商標Sprycel銷售)、阿瑪拉(armala)(亦稱為帕唑帕尼(pazopanib)，GlaxoSmithKline以商標Votrient銷售)、及伊馬替尼(imatinib)及伊馬替尼甲磺酸鹽(Novartis以商標Gilvec及Gleevec銷售)；
    (iv)　Bcr/Abl激酶抑制劑，諸如尼洛替尼鹽酸鹽(nilotinib hydrochloride)(Novartis以商標Tasigna銷售)；
    (v)　DNA合成抑制劑，諸如卡培他濱(Capecitabine)(Roche以商標Xeloda銷售)、吉西他濱鹽酸鹽(gemcitabine hydrochloride)(Eli Lilly and Company以商標Gemzar銷售)、及奈拉濱(nelarabine)((2R,3S,4R,5R)-2-(2-胺基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-5-(羥基甲基)氧雜環戊烷-3,4-二醇，GlaxoSmithKline以商標Arranon及Atriance銷售)；
    (vi)抗贅生性藥劑，諸如奧賽力鉑(oxaliplatin)(Sanofi-Aventis以商標Eloxatin銷售且描述於美國專利第4,169,846號中)；
    (vii)表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑，諸如吉非替尼(Gefitnib)(以商標Iressa銷售)、N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[[(3"S")-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4(二甲胺基)-2-丁烯醯胺(Boehringer Ingelheim以商標Tovok銷售)、西妥昔單抗(cetuximab)(Bristol-Myerd Squibb以商標Erbitux銷售)、及盤尼圖單抗(panitumumab)(Amgen以商標Vectibix銷售)；
    (viii)促細胞凋亡受體促效劑(PARA)，諸如杜拉樂明(Dulanermin)(亦稱為AMG-951，可購自Amgen/Genentech)；
    (ix)PI3K抑制劑，諸如4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲磺醯基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]嗎啉(亦稱為GDC0941且描述於PCT公開案第WO 09/036082號及第WO 09/055730號中)、及2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-側氧基-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(亦稱為BEZ 235或NVP-BEZ 235，且描述於PCT公開案第WO 06/122806號中)；
    (x)BCL-2抑制劑，諸如4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己烯-1-基]甲基]-1-哌嗪基]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-嗎啉基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基]胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基]-磺醯基]苯甲醯胺(亦稱為ABT-263且描述於PCT公開案第WO 09/155386號中)；
    (xi)拓撲異構酶I抑制劑，諸如伊立替康(Irinotecan)(Pfizer以商標Camptosar銷售)、拓朴替康鹽酸鹽(topotecan hydrochloride)(GlaxoSmithKline以商標Hycamtin銷售)；
    (xii)拓撲異構酶II抑制劑，諸如依託泊苷(etoposide)(亦稱為VP-16及依託泊苷磷酸鹽，以商標Toposar、VePesid及Etopophos銷售)、及替尼泊甙(teniposide)(亦稱為VM-26，以商標Vumon銷售)；
    (xiii) CTLA-4抑制劑，諸如曲美利姆單抗(Tremelimumab)(IgG2單株抗體，可購自Pfizer，先前稱為替西利姆單抗(ticilimumab)、CP-675,206)、及伊匹利姆單抗(ipilimumab)(CTLA-4抗體，亦稱為MDx-010，CAS編號477202-00-9)；
    (xiv)組蛋白脫乙醯基酶抑制劑(Histone deacetylase inhibitor，HDI)，諸如范洛司他(Voninostat)(Merck以商標Zolinza銷售)及帕比司他(Panobinostat)(N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-(2E)-2-丙烯醯胺，描述於PCT公開案第02/0022577號或美國專利第7,067,551號中)；
    (xv)烷基化藥劑，諸如替莫唑胺(Temozolomide)(Schering-Plough/Merck以商標Temodar及Temodal銷售)、放線菌素D(dactinomycin)(亦稱為放線菌素-D(actinomycin-D)且以商標Cosmegen銷售)、美法侖(melphalan)(亦稱為L-PAM、L-沙可來新(L-sarcolysin)及苯丙胺酸芥，以商標Alkeran銷售)、六甲密胺(altretamine)(亦稱為六甲基三聚氰胺(HMM)，以商標Hexalen銷售)、卡莫司汀(carmustine)(以商標BiCNU銷售)、苯達莫司汀(bendamustine)(以商標Treanda銷售)、硫酸布他卡因(busulfan)(以商標Busulfex及Myleran銷售)、卡鉑(carboplatin)(以商標Paraplatin銷售)、洛莫司汀(lomustine)(亦稱為CCNU，以商標CeeNU銷售)、順鉑(cisplatin)(亦稱為CDDP，以商標Platinol及Platinol-AQ銷售)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)(以商標Leukeran銷售)、環磷醯胺(cyclophosphamide)(以商標Cytoxan及Neosar銷售)、達卡巴嗪(dacarbazine)(亦稱為DTIC、DIC及咪唑甲醯胺，以商標DTIC-Dome銷售)、六甲密胺(亦稱為六甲基三聚氰胺(HMM)，以商標Hexalen銷售)、異環磷醯胺(ifosfamide)(以商標Ifex銷售)、丙卡巴肼(procarbazine)(以商標Matulane銷售)、氮芥(mechlorethamine)(亦稱為氮芥(nitrogen mustard)、氮芥(mustine)及氮芥鹽酸鹽(mechloroethamine hydrochloride)，以商標Mustargen銷售)、鏈佐星(streptozocin)(以商標Zanosar銷售)、及塞替派(thiotepa)(亦稱為硫代磷醯胺(thiophosphoamide)、TESPA及TSPA，以商標Thioplex銷售)；
    (xvi)抗腫瘤抗生素，諸如小紅莓(doxorubicin)(以商標Adriamycin及Rubex銷售)、博來黴素(bleomycin)(以商標lenoxane銷售)、道諾黴素(daunorubicin)(亦稱為道諾黴素鹽酸鹽(dauorubicin hydrochloride)、道諾黴素(daunomycin)及柔紅黴素鹽酸鹽(rubidomycin hydrochloride)，以商標Cerubidine銷售)、道諾黴素脂質體(道諾黴素檸檬酸鹽脂質體，以商標DaunoXome銷售)、米托蒽醌(mitoxantrone)(亦稱為DHAD，以商標Novantrone銷售)、表柔比星(epirubicin)(以商標EllenceTM銷售)、艾達黴素(idarubicin)(以商標Idamycin、Idamycin PFS銷售)、及絲裂黴素C(mitomycin C)(以商標Mutamycin銷售)；
    (xvii)抗有絲分裂藥劑，諸如歐洲紫杉醇(Docetaxel)(Sanofi-Aventis以商標Taxotere銷售)；
    (xviii)蛋白酶體抑制劑，諸如硼替佐米(Bortezomib)(以商標Velcade銷售)；
    (xix)植物生物鹼，諸如蛋白質結合之太平洋紫杉醇(以商標Abraxane銷售)、長春鹼(vinblastine)(亦稱為硫酸長春鹼(vinblastine sulfate)、長春花鹼(vincaleukoblastine)及VLB，以商標Alkaban-AQ及Velban銷售)、長春新鹼(vincristine)(亦稱為硫酸長春新鹼(vincristine sulfate)、LCR及VCR，以商標Oncovin及Vincasar Pfs銷售)、長春瑞賓(vinorelbine)(以商標Navelbine銷售)、及太平洋紫杉醇(以商標Taxol及OnxalTM銷售)；
    (xx)糖皮質類固醇(Glucocorticosteroid)，諸如氫皮質酮(Hydrocortisone)(亦稱為皮質酮、氫皮質酮丁二酸鈉、氫皮質酮磷酸鈉，且以商標Ala-Cort、Hydrocortisone Phosphate、Solu-Cortef、Hydrocort Acetate及Lanacort銷售)、地塞米松(dexamethazone)((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羥基-17-(2-羥基乙醯基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊[a]菲-3-酮)、潑尼龍(prednisolone)(以商標Delta-Cortel、Orapred、Pediapred及Prelone銷售)、潑尼松(prednisone)(以商標Deltasone、Liquid Red、Meticorten及Orasone銷售)、及甲潑尼龍(methylprednisolone)(亦稱為6-甲潑尼龍、甲潑尼龍乙酸鹽、甲潑尼龍丁二酸鈉，以商標Duralone、Medralone、Medrol、M-Prednisol及Solu-Medrol銷售)；
    (xxi)腫瘤壞死因子相關之細胞凋亡誘導配位體(TRAIL，亦稱為Apo2配位體)受體促效劑，諸如TRAIL抗體(例如阿德木單抗(Adecatumumab)、貝利單抗(Belimumab)、西妥木單抗(Cixutumumab)、可那木單抗(Conatumumab)、費吉木單抗(Figitumumab)、伊妥木單抗(Iratumumab)、來沙木單抗(Lexatumumab)、盧卡木單抗(Lucatumumab)、馬帕木單抗(Mapatumumab)、奈昔木單抗(Necitumumab)、奧法木單抗(Ofatumumab)、奧拉圖單抗(Olaratumab)、盤尼圖單抗(Panitumumab)、普托木單抗(Pritumumab)、普托木單抗、羅巴木單抗(Robatumumab)、伏妥莫單抗(Votumumab)、紮魯木單抗(Zalutumumab)、及描述於以引用的方式併入本文中之美國專利第7,229,617號及PCT公開案第WO 2008/066854號中之TRAIL(稱為抗DR-5)抗體)、及重組TRAIL(例如杜拉樂明(亦稱為AMG 951(rhApo2L/TRAIL)))；及
    (xxii)腫瘤血管破壞藥劑，諸如瓦地門贊(Vadimezan)(5,6-二甲基-9-側氧基-9H-二苯并哌喃-4-乙酸，描述於美國專利第5,281,620號中)。
    一種供與本發明化合物組合使用之較佳抗癌劑為太平洋紫杉醇。
    另一供與本發明化合物組合使用之較佳抗癌劑為PI3K抑制劑(例如2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-側氧基-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈)。
    另一供與本發明化合物組合使用之較佳抗癌劑為TRAIL(或抗DR-5)抗體或重組TRAIL。
    適用於輔助療法之治療劑包括類固醇、消炎劑、抗組織胺劑、止吐藥及熟習此項技術者熟知之用於改良患者之照護品質的其他藥劑，該等患者因患本文所述疾病、病狀或病症而接受治療。
    用於人類之本發明化合物或其醫藥組合物通常經由靜脈內輸注投與，治療劑量小於或等於約100 mg/kg、75 mg/kg、50 mg/kg、25 mg/kg、10 mg/kg、7.5 mg/kg、5.0 mg/kg、3.0 mg/kg、1.0 mg/kg、0.5 mg/kg、0.05 mg/kg或0.01 mg/kg,但較佳不小於約0.0001 mg/kg。劑量可視投與調配物之輸注速率而定。一般而言，化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效劑量視個體之物種、體重、年齡及所治療之個別病狀、病症或疾病或其嚴重性而定。具有一般技能之醫師、藥師、臨床醫師或獸醫可易於確定各活性成分預防、治療或抑制病症或疾病進展所必需之有效量。
    宜使用哺乳動物(例如小鼠、大鼠、狗、猴)或經分離器官、組織及其製備物在活體外及活體內測試中證明上述劑量性質。本發明化合物可以溶液(例如水溶液)形式在活體外施用，及例如以懸浮液或水溶液形式經腸、非經腸、有利地經靜脈內在活體內施用。活體外劑量可在介於約10-3莫耳濃度與10-9莫耳濃度之間的範圍內。
    一般而言，向需要治療之患者投與治療有效量之本發明化合物。術語本發明化合物之「治療有效量」係指本發明化合物將引發個體之生物或醫學反應，例如降低或抑制酶或蛋白質活性、或改善症狀、減輕病狀、減緩或延遲疾病進展、或預防疾病等的量。
    在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指在向個體投與時有效(1)至少部分減輕、抑制、預防及/或改善由IAP介導或特徵在於此IAP介導或作用之活性正常或異常之病狀、病症或疾病；或(2)增強漸進式癌細胞死亡(細胞凋亡)之本發明化合物的量。較佳地，當向癌細胞或組織或非細胞生物材料或培養基投與時，本發明化合物有效至少部分增加或增強細胞凋亡。不受任何特定機制所束縛，本發明化合物可抑制IAP蛋白質與半胱天冬酶蛋白質結合及/或可直接或間接引發XIAP、cIAP1及/或cIAP2降解。
    在一個實施例中，提供一種抑制IAP蛋白質與半胱天冬酶蛋白質結合之方法，其包含使IAP蛋白質與本發明化合物接觸。
    在另一實施例中，提供一種誘導腫瘤或癌細胞之細胞凋亡之方法，其包含將本發明化合物引入細胞中。
    在另一實施例中，提供一種使腫瘤或癌細胞對細胞凋亡信號敏感之方法，其包含將本發明化合物引入細胞中。
    在另一實施例中，提供一種治療哺乳動物之與IAP過度表現相關之疾病、病症或病狀的方法，其包含向哺乳動物投與有效量之本發明化合物。
    在另一實施例中，提供一種治療哺乳動物中之癌症之方法，其包含向需要此治療之哺乳動物投與有效量之本發明化合物。
    如本文所用，術語「個體」係指動物。動物通常為哺乳動物。個體亦指例如靈長類動物(例如人類，男性或女性)、母牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚類、鳥類及其類似物。在某些實施例中，個體為靈長類動物。較佳地，個體為人類。
    如本文所用，術語「抑制(inhibit)」、「抑制(inhibition)」或「抑制(inhibiting)」係指減輕或遏止既定病狀、症狀或病症或疾病，或顯著減小生物活性或過程之基線活性。
    如本文所用，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」疾病或病症係指(i)改善疾病或病症(亦即減緩或遏止或降低疾病或其至少一種臨床症狀之顯現)；(ii)減輕或改善至少一個身體參數，包括患者可能不可辨別者；或(iii)預防或延遲疾病或病症之發作或發展或進展。一般而言，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」描述出於對抗疾病、病狀或病症之目的管理及照護患者且包括投與本發明化合物以預防症狀或併發症之發作、減輕症狀或併發症、或消除疾病、病狀或病症。
    如本文所用，若個體將在生物學上、醫學上或在生活品質方面受益於治療，則此個體「需要」此治療(較佳為人類)。
    本發明之另一態樣為一種呈組合製劑形式的產品，其包含本發明化合物及至少一種其他治療劑(或醫藥劑)供同時、各別或依序在療法中使用以增強細胞凋亡。
    在本發明之組合療法中，本發明化合物及其他治療劑可由相同或不同製造商製造及/或調配。此外，本發明化合物及其他治療劑(或醫藥劑)可在以下情況下一起組成組合療法：(i)在向醫師發佈組合產品之前(例如在包含本發明化合物及其他治療劑之套組之情況下)；(ii)在投藥之前即刻由醫師親自達成(或在醫師指導下)；(iii)在患者自身中達成，例如在依序投與本發明化合物及其他治療劑期間。
    因此，本發明提供本發明化合物藉由抑制IAP(或增強細胞凋亡)來治療疾病或病狀之用途，其中製備藥劑以便與其他治療劑一起投與。本發明亦提供其他治療劑之用途，其中藥劑係以本發明化合物與其他治療劑之組合形式投與。
    本發明之實施例藉由下列實例加以說明。然而，應瞭解本發明之實施例不限於此等實例之特定詳情，因為一般技術者根據本發明已知或顯而易知其其他變化形式。 實例
    除非另外規定，否則起始物質通常可購自商業來源，諸如Aldrich Chemicals Co.(Milwaukee,Wis.)、Lancaster Synthesis,Inc.(Windham,N.H.)、Acros Organics(Fairlawn,N.J.)、Maybridge Chemical Company,Ltd.(Cornwall,England)、Tyger Scientific(Princeton,N.J.)及AstraZeneca Pharmaceuticals(London,England)。
    下文中使用之下列縮寫具有相應含義：
    Boc：第三丁基氧基羰基(N保護基)
    DIEA：N,N-二異丙基乙胺(亦稱為休尼格氏鹼(Hunig's base))
    DMF：二甲基甲醯胺
    DMTMM：氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎福啉鎓
    HATU：六氟磷酸2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)--1,1,3,3-四甲甲烷胺鎓
    HBTU：六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基
    HOBt：N-羥基苯并三唑
    NMP：N-甲基-2-吡咯啶酮
    TFA：三氟乙酸
    3-溴-5-{(S)-1-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯啶-2-基}-吡啶係如PCT公開案第WO 2008/016893 A1號中之第33頁上所述加以製備。實例1 製備(S,S,S)-N,N'-(3,3'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))雙(丙烷- 3,1-二基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)-丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺)(1A)：
    製備中間物1-(5-{(S)-1-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯啶-2-基}-吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酸乙酯(I-1A-1α)：

    3-溴-5-{(S)-1-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯啶-2-基}-吡啶(4.0 g，11 mmol)、1H-吲哚-4-甲酸乙酯(6.3 g，33 mmol)、K2CO3(2.3 g，16.6 mmol)、碘化銅(0.42 g，2.2 mmol)於NMP(22 mL)中之混合物在190℃下在微波管中加熱30分鐘。冷卻所得混合物至室溫，經矽藻土過濾且在減壓下濃縮，產生油狀物。此油狀物藉由矽膠管柱層析(30%乙酸乙酯/庚烷)純化，產生呈黃色固體狀之標題化合物(2.2 g，42%)。
    1H NMR(400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.82(br. s.,2H),7.97(d,J=7.6Hz,1H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.39(s,2H),7.25(t,J=7.8Hz,1H),7.10(d,J=8.6Hz,2H),6.65(d,J=8.6Hz,2H),4.50(q,J=7.2Hz,2H),3.77(dd,J=8.8,5.7Hz,1H),3.52-3.67(m,4H),3.24(t,J=7.2Hz,1H),2.51-2.67(m,1H),2.28-2.32(m,1H),1.92-2.06(m,1H),1.79-1.90(m,1H),1.62-1.79(m,1H),1.51(t,J=7.1Hz,3H),1.36(d,J=6.6Hz,3H)；C29H32N3O3之LC-MS計算值：470.2，實驗值：470.4(ESI m/e[M+H+])；t R 1.78分鐘(Insertsil C-8-3，3×3 mm：移動相：5-95%乙腈/含0.1%甲酸之水，在2毫升/分鐘下，歷時2分鐘)。製備中間物1-((S)-5-吡咯啶-2-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酸乙酯(I-1A-1b)：

    1-(5-{(S)-1-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯啶-2-基}-吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酸乙酯(I-1A-1a：5.0 g，11 mmol)於TFA(15 mL)中之溶液在100℃下在微波管中加熱30分鐘。在減壓下濃縮所得混合物，產生呈紅色油狀之標題化合物之二TFA鹽(3.2 g)，其不經純化即直接用於下一步驟中。
    1H NMR(400 MHz，氯仿-d) δ ppm 9.80-10.03(br. s,1H),9.40-9.80(br. S,1H),8.88-9.02(m,1H),8.72-8.85(m,1H),8.45(s,1H),7.91(m,1H),7.60-7.72(m,1H),7.33-7.45(m,2H),7.22-7.33(m,1H),4.75-4.95(m,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),3.63-3.80(m,1H),3.36-3.59(m,2H),2.45-2.63(m,1H),2.27-2.41(m,2H),2.08-2.26(m,1H),1.37(t,J=7.1Hz,3H)；C20H22N3O2之LC-MS計算值：336.2,實驗值：336.4(ESI m/e[M+H+])；t R 1.09分鐘(Insertsil C-8-3，3×3 mm：移動相：5-95%乙腈/含0.1%甲酸之水，在2毫升/分鐘下，歷時2分鐘)。製備中間物1-{5-[(S)-1-((S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚-4-甲酸乙酯(IA-1c)：

    向1-((S)-5-吡咯啶-2-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酸乙酯二TFA鹽(I-1A-1b：2 g,4.5 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液中添加DIEA(10.4 mL，60 mmol)、Boc-L-纈胺酸(1.3 g，6 mmol)、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲(HBTU)(2.5 g，6.6 mmol)、及HOBT(1.0 g，6.6 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜且接著用EtOAc(200 mL)稀釋並用水(2×100 mL)洗滌。水層用EtOAc(50 mL)反萃取且合併之有機層用水(2×25 mL)洗滌。合併之有機相經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，產生油狀物。此油狀物藉由矽膠管柱層析(5-50% EtOAc/庚烷)純化，產生呈淡黃色泡沫狀之標題化合物(1.8 g，94%)。
    1H NMR(400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.65-8.78(m,1H),8.52(s,1H),8.00(d,J=7.5Hz,1H),7.59-7.77(m,2H),7.38-7.46(m,2H),7.29(t,J=7.9Hz,1H),5.08-5.36(m,2H),4.49(q,J=7.1Hz,2H),4.35-4.44(m,1H),3.92-4.09(m,1H),3.65-3.88(m,1H),2.38-2.59(m,1H),1.93-2.17(m,4H),1.49(t,J=7.1Hz,3H),1.45(s,9H),0.99(d,J=6.7Hz,3H),0.86(d,J=6.8Hz,3H)；C30H39N4O5之LC-MS計算值：535.3，實驗值：535.5(ESI m/e[M+H+])；t R 1.67分鐘(Insertsil C-8-3，3×3 mm：移動相：5-95%乙腈/含0.1%甲酸之水，在2毫升/分鐘下，歷時2分鐘)。製備中間物1-[5-((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-丙醯胺基]-3-甲基-丁醯基}-吡咯啶-2-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-4-甲酸乙酯(I-1A-1d)：

    1-{5-[(S)-1-((S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚-4-甲酸乙酯(I-1A-1c：2.5g，4.7 mmol)於TFA(2 mL)及CH2Cl2(2 mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。添加更多TFA(3.6 mL)。攪拌混合物3小時且在減壓下濃縮。向所得油狀殘餘物中添加無水DMF、DIEA(7.6 mL，44 mmol)、Boc-L-纈胺酸(0.89 g，4.4 mmol)、HBTU(1.8 g，4.8 mmol)及HOBT(0.74 g，4.9 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。向反應混合物中添加更多HBTU(0.83 g，2.2 mmol)、Boc-Me-丙胺酸(0.18 g，0.87 mmol)及DIEA(2.3 mL，13.1 mmol)。在室溫下繼續攪拌隔夜。反應混合物接著用EtOAc(200 mL)稀釋且用水(2×100 mL)洗滌。水層用EtOAc(50 mL)萃取且合併之有機層再次用水(2×25 mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，產生油狀物。此油狀物藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化，產生呈淡黃色泡沫狀之標題化合物(1.7 g，58%(對於2步而言))。
    1H NMR(400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.71(s,1H),8.52(s,1H),8.10-7.90(m,1H),7.60-7.70(m,2H),7.43-7.35(m,2H),7.20-7.33(m,1H),6.75-6.56(br,d,1H),5.29-5.25(m,1H),4.71-4.67(m,1H),4.43-4.54(m,2H),3.98-4.08(m,1H),3.67-3.87(m,3H),2.80(s,3H),2.49-2.41(m,1H),1.91-2.22(m,4H),1.43-1.53(m,12H),1.35(d,J=7.0Hz,3H),0.96(d,J=6.0Hz,3H),0.86(d,J=6.0Hz,3H)；C34H46N5O6之LC-MS計算值：620.3，實驗值：620.5(ESI m/e[M+H+])；t R 1.63分鐘(Insertsil C-8-3，3×3 mm：移動相：5-95%乙腈/含0.1%甲酸之水，在2毫升/分鐘下，歷時2分鐘)。製備中間物1-[5-((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-丙醯胺基]-3-甲基-丁醯基}-吡咯啶-2-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-4-甲酸(I-1A-1e)：

    向1-[5-((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-丙醯胺基]-3-甲基-丁醯基}-吡咯啶-2-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-4-甲酸乙酯(I-1A-1d：1.2 g，1.9 mmol)於THF(5 mL)及MeOH(1.7 mL)中之溶液中添加LiOH(0.080 g，3.5 mmol)於水(1.7 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物5小時。再添加LiOH(0.023 g，0.97 mmol)且繼續攪拌隔夜。反應混合物用水淬滅且在減壓下濃縮以移除THF。剩餘混合物用水稀釋且用1 M HCl逐滴中和直至pH=4。過濾形成之白色沈澱物且真空乾燥，產生呈白色粉末狀之標題化合物(1.0 g，87%)。
    1H NMR(400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.66-8.79(m,1H),8.42-8.58(m,1H),8.06(d,J=7.5Hz,1H),7.62-7.79(m,2H),7.44(s,2H),7.32(t,J=7.8Hz,1H),6.60-6.90(br,m,1H),5.12-5.35(m,1H),4.64-4.81(m,2H),3.98-4.11(m,1H),3.77-3.87(m,1H),2.80(br. s.,3H),2.37-2.54(m,1H),1.93-2.19(m,4H),1.47(s,9H),1.35(d,J=7.0Hz,3H),0.95(d,J=6.0Hz,3H),0.86(d,J=6.5Hz,3H)；C32H42N5O6之LC-MS計算值：592.3，實驗值：592.5(ESI m/e[M+H+])；t R 1.35分鐘(Insertsil C-8-3，3×3 mm：移動相：5-95%乙腈/含0.1%甲酸之水，在2毫升/分鐘下，歷時2分鐘)。製備標題化合物1A：
    在0℃下向1-[5-((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-丙醯胺基]-3-甲基-丁醯基}-吡咯啶-2-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-4-甲酸(I-1A-1e：0.20 g，0.34 mmol)於THF(4 mL)中之溶液中依次添加DIEA(0.14 mL，0.80 mmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲(HATU)(0.13 g，0.35 mmol)。在0℃下攪拌混合物15分鐘。添加3,3'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))二丙-1-胺(0.028 g，0.16 mmol)。所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。其在減壓下濃縮且將殘餘物溶解於MeOH(3 mL)中並接連經SiliaPrep丙磺酸(SCX-2)樹脂及SiliaPrep碳酸鹽樹脂過濾以分別移除胺物質、過量羧酸及肽偶合副產物。兩種樹脂再次用MeOH(6 mL)洗滌且在減壓下濃縮合併之濾液，產生黃色油狀物(或者，反應混合物用飽和NaHCO3(15 mL)淬滅且用EtOAc(3×50 mL)萃取。合併之有機相用飽和檸檬酸(15 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，產生油狀物)。向此油狀物中添加CH2Cl2(2 mL)及TFA(2 mL)。在室溫下攪拌混合物3小時，在減壓下濃縮，且藉由製備型HPLC(10-100% CH3CN/含0.1% TFA之H2O，歷時10分鐘，Sunfire C18 OBD 50×50 mm管柱，流速為60毫升/分鐘)純化。含有產物之溶離份在genevac中濃縮隔夜，產生油狀物。將此油狀物溶解於MeOH(3 mL)中且經StratoSpheres SPE PL-HCO3 MP樹脂過濾且濾筒用MeOH(6 mL)洗滌。在減壓下濃縮合併之濾液，產生呈白色泡沫狀之標題化合物之游離鹼形式。向含此泡沫物(0.090 g，0.080 mmol)之EtOAc(2 mL)中添加含檸檬酸(0.031 g，0.16 mmol)之MeOH(2 mL)。在室溫下攪拌所得混合物3小時且在減壓下濃縮，產生玻璃狀殘餘物。將此殘餘物溶解於最小量水(1 mL)中且凍乾，產生呈白色粉末狀之標題化合物之檸檬酸鹽(2.25當量，根據1H NMR)(0.12 g，47%(三步))。
    1H NMR(400 MHz,MeOD) δ ppm 8.60-8.74(m,2H),8.34-8.57(m,2H),7.84-7.95(m,2H),7.55-7.77(m,4H),7.44-7.54(m,2H),7.21-7.34(m,2H),7.07-7.16(m,2H),5.16-5.56(m,2H),4.54-4.64(m,2H),4.00-4.14(m,2H),3.88-3.99(m,2H),3.78-3.88(m,2H),3.64(s,4H),3.55-3.62(m,4H),3.43-3.53(m,4H),2.62(s,6H),2.37-2.53(m,2H),1.96-2.23(m,8H),1.79-1.94(m,4H),1.41-1.53(m,6H),0.93-1.06(m,6H),0.81-0.91(m,6H)，檸檬酸鹽：2.69-2.75(m,4.5H),2.78-2.83(m,4.5H)，C62H83N12O8之LC-HRMS計算值：1123.6457，實驗值：1123.6478(ESI m/e[M+H+])；t R 2.98分鐘(Insertsil ODS3，100×3 mm C18管柱：移動相：5-95%乙腈/含0.1%甲酸之水，在1毫升/分鐘下，歷時7.75分鐘)；根據UV 254/214 nm之純度為100%。
    使用與以上對於製備實例1A所述之程序類似之程序以適當起始物質製備以下化合物。製備(S,S,S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺)(1B)：

    標題化合物之TFA鹽係遵循以上對於製備實例1A所述之一般性程序自1-(5-((S)-1-((S)-2-((S)-2-(第三丁氧基羰基-(甲基)胺基)丙醯胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酸(I-1A-1e：0.10 g，0.17 mmol)、1,4-伸苯基二甲胺(0.011 g，0.08 mmol)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳化二亞胺(EDC)鹽酸鹽(0.034 g，0.18 mmol)於DMF中製成，其呈白色粉末狀(0.017 g，20%(兩步))。
    1H NMR(400 MHz,MeOD) δ ppm 8.75(br. s.,2H),8.41-8.61(m,2H),8.03(br. s.,2H),7.66-7.82(m,2H),7.61-7.79(m,2H),7.58(d,J=7.0Hz,2H),7.44(s,4H),7.22-7.32(m,2H),7.17(br. s.,2H),5.19(t,J=6.3Hz,2H),4.66(s,4H),4.61(d,J=6.5Hz,2H),4.05-4.16(m,2H),3.81-4.02(m,4H),2.67(s,6H),2.41-2.59(m,2H),1.89-2.26(m,8H),1.49(d,J=7.0Hz,6H),0.97(d,J=6.5Hz,6H),0.91(d,J=7.0Hz,6H)；C62H75N12O6之LC-HRMS計算值：1083.5933，實驗值：1083.5878(ESI m/e[M+H+])；t R 3.13分鐘(Insertsil ODS3，100×3 mm C18管柱：移動相：5-95%乙腈/含0.1%甲酸之水，在1毫升/分鐘下，歷時7.75分鐘)；根據UV 254/214 nm之純度為99%。製備(S,S,S)-N,N'-(丙烷-1,3-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺)(1C)：

    標題化合物之檸檬酸鹽(3當量)係遵循以上對於製備實例1A所述之一般性程序自1-(5-((S)-1-((S)-2-((S)-2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)丙醯胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酸(I-1A-1e：0.10 g，0.17 mmol)、丙烷-1,3-二胺(0.006 g，0.081 mmol)及HATU(0.067 g，0.18 mmol)製成，其呈白色粉末狀(0.011 g，9%(三步))。
    1H NMR(400 MHz,MeOD) δ ppm 8.68-8.55(m,2H),8.53-8.35(m,2H),7.93-7.83(m,2H),7.55-7.74(m,6H),7.32-7.22(m,2H),7.16-7.25(m,2H),5.05-5.22(m,2H),4.62(d,J=6.5Hz,2H),4.22(dd,J=6.0,2.0Hz,2H),4.03-4.16(m,2H),3.82-3.94(m,2H),3.50-3.65(m,4H),2.67(s,6H),2.40-2.57(m,2H),1.95-2.24(m,8H),1.53-1.72(m,2H),1.48-1.50(m,6H),0.96(d,J=7.5Hz,6H),0.91(d,J=6.5Hz,6H)，檸檬酸鹽：3.57-3.77(m,6H),3.84-4.01(m,6H)；C57H73N12O6之LC-HRMS計算值：1021.5776，實驗值：1021.5788(ESI m/e[M+H+])；t R 2.87分鐘(Insertsil ODS3,100×3 mm C18管柱：移動相：5-95%乙腈/含0.1%甲酸之水，在1毫升/分鐘下，歷時7.75分鐘)；根據UV 254/214 nm之純度為95%。製備(S,S,S)-N,N'-((1S,2S)-環己烷-1,2-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺)(1D)：

    標題化合物之TFA鹽係遵循以上對於製備實例1A所述之一般性程序自1-(5-((S)-1-((S)-2-((S)-2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-丙醯胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酸(I-1A-1e：0.10 g，0.17 mmol)、(1R,2R)-環己烷-1,2-二胺(0.009 g，0.081 mmol)及HATU(0.068 g，0.18 mmol)製成，其呈白色粉末狀(0.005 g，6%(兩步))。
    1H NMR(400 MHz,MeOD) δ ppm 8.47-8.66(m,4H),7.99-8.13(m,4H),7.79-7.91(m,2H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),7.19(t,J=7.3Hz,2H),7.08-7.15(m,2H),5.17(d,J=5.6Hz,2H),4.59(d,J=6.6Hz,2H),4.01-4.14(m,4H),3.81-3.95(m,4H),2.67(s,6H),2.37-2.53(m,2H),1.83-2.24(m,12H),1.60-1.80(m,2H),1.48(d,J=7.1Hz,6H),1.30-1.40(m,2H),0.91-1.05(m,6H),0.88(d,J=6.6Hz,6H)；C60H77N12O6之LC-HRMS計算值：1061.6089，實驗值：1061.6088(ESI m/e[M+H+])；t R 3.22分鐘(Insertsil ODS3，100×3 mm C18管柱：移動相：5-95%乙腈/含0.1%甲酸之水，在1毫升/分鐘下，歷時7.75分鐘)；根據UV 254/214 nm之純度為99%。實例2 製備(S,S,S)-N,N'-(丙烷-1,3-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)(2A)：
    製備中間物1-(5-{(S)-1-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯啶-2-基}-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸乙酯(I-2A-2α)：

    向3-溴-5-{(S)-1-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯啶-2-基}-吡啶(2.0 g，5.5 mmol)、1H-吲哚-3-甲酸乙酯(1.3 g，6.6 mmol)、碘化銅(0.11 g，0.55 mmol)、K3PO4(2.5 g，11.6 mmol)於甲苯(5 mL)中之懸浮液中添加(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.16 g，1.1 mmol)。在用N2沖洗之後，所得混合物在110℃下加熱隔夜，冷卻至室溫，經矽藻土過濾且在減壓下濃縮，產生油狀物。此油狀物使用30-50% EtOAc/庚烷、藉由矽膠管柱層析加以純化，產生呈淡黃色泡沫狀之標題化合物(2.0 g，77%)。
    1H NMR(400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.43(br. s.,2H),8.19(d,J=8.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.42(s,1H),7.14-7.32(m,3H),6.97(d,J=8.3Hz,2H),6.53(d,J=8.3Hz,2H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),3.65(dd,J=8.9,5.6Hz,1H),3.56(s,3H),3.52(d,J=6.6Hz,1H),3.11-3.24(m,1H),2.46-2.61(m,1H),2.20(m,1H),1.88(m,1H),1.71-1.82(m,1H),1.53-1.69(m,1H),1.38(t,J=7.1Hz,3H),1.29(d,J=6.6Hz,3H)；C29H32N3O3之LC-MS計算值：470.2，實驗值：470.4(ESI m/e [M+H+])；t R 1.79分鐘(Insertsil C-8-3，3×3 mm：移動相：5-95%乙腈/含0.1%甲酸之水，在2毫升/分鐘下，歷時2分鐘)。製備中間物1-((s)-5-吡咯啶-2-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸乙酯(I-2b)：

    添加1-((S)-5-吡咯啶-2-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸乙酯(I-2A-2a：1.5 g，3.19 mmol)及三氟乙酸(7 mL，91 mmol)於20 mL微波小瓶中。封蓋小瓶，且在100℃下微波35分鐘。在減壓下移除三氟乙酸，所得油狀物接著溶解於CH2Cl2(50 mL)中且添加過量飽和NaHCO3水溶液直至溶液呈弱鹼性。分配各層且有機層用鹽水洗滌，接著經Na2SO4乾燥。濾除乾燥劑，且濃縮濾液，產生琥珀色油狀粗產物(1.14 g)，其不經進一步純化即用於隨後步驟中。C20H22N3O2之LC-MS計算值：336.2，實驗值：336.3(ESI m/e[M+H+])；t R 1.18分鐘(Insertsil C-8-3，3×3 mm：移動相：5-95%乙腈/含5 mM甲酸銨之水，在2毫升/分鐘下，歷時2分鐘，40℃柱溫)。
    1H NMR(400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.76(br. s,2H),8.27(d,J=7.5Hz,1H),8.09(s,1H),8.03(s,1H),7.52(d,J=7.5Hz,1H),7.30-7.41(m,2H),7.10-7.18(m,1H),6.72-7.02(m,1H),4.43(q,J=7.0Hz,2H),3.26(br. s,1H),3.18(br. s,1H),2.39(br. s,1H),1.94-2.19(m,2H),1.83-1.91(m,2H),1.46(t,J=7.0Hz,3H)。製備中間物1-[5-((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-丙醯胺基]-3-甲基-丁醯基}-吡咯啶-2-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-甲酸乙酯(I-2A-2c)：

    在0℃下向1-((S)-5-吡咯啶-2-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸乙酯(I-2A-2b：0.25 g，0.75 mmol)及(S)-2-((S)-2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)丙醯胺基)-3-甲基丁酸(0.26 g，0.86 mmol,由(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸甲酯及(S)-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-丙酸經醯胺偶合，隨後進行酯水解而製備)於THF(41 mL)中之溶液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎福啉鎓(DMTMM)(0.25 g，0.89 mmol)。混合物升溫至室溫，攪拌3小時，接著用水(20 mL)淬滅並在減壓下濃縮以移除THF。剩餘混合物用EtOAc(3×40 mL)萃取且有機層經合併，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，產生油狀物。此油狀物使用90-100%EtOAc/庚烷、藉由矽膠管柱層析加以純化，產生呈白色固體狀之標題化合物(0.30 g，65%)。
    1H NMR(400 MHz,MeOD) δ ppm 8.71(br. s.,1H),8.59(br. s.,1H),8.13-8.25(m,2H),7.83-8.01(m,1H),7.44-7.71(m,1H),7.21-7.38(m,2H),5.13-5.27(m,1H),4.49-4.72(m,1H),4.34-4.44(m,2H),4.27-4.36(m,1H),4.12-4.30(m,1H),3.90-4.00(m,1H),2.85(s,3H),2.40-2.63(m,1H),1.94-2.25(m,4H),1.47-1.55(m,12H),1.30-1.44(m,3H),1.15-0.80(m,6H)；C34H46N5O6之LC-MS計算值：620.3，實驗值：620.7(ESI m/e[M+H+])；t R 1.68分鐘(Insertsil C-8-3，3×3 mm：移動相：5-95%乙腈/含0.1%甲酸之水，在2毫升/分鐘下，歷時2分鐘)。製備中間物1-[5-((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-丙醯胺基]-3-甲基-丁醯基}-吡咯啶-2-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-甲酸(I-2A-2d)：

    向1-[5-((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-丙醯胺基]-3-甲基-丁醯基}-吡咯啶-2-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-甲酸乙酯(I-2A-2c：0.29 g，0.46 mmol)於THF(1 mL)及MeOH(0.3 mL)中之溶液中添加LiOH(0.035 g，0.80 mmol)於水(0.3 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物5小時。添加更多LiOH(0.065 g，2.70 mmol)且繼續攪拌隔夜。接著在減壓下濃縮反應混合物以移除所有有機溶劑，隨後用水稀釋。向此混合物中逐滴添加1 M HCl直至pH=4。過濾形成之白色沈澱物且真空乾燥，產生呈白色粉末狀之標題化合物(0.19 g，70%)。
    1H NMR(400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.69-8.84(m,1H),8.50-8.66(m,1H),8.21-8.38(m,1H),8.02-8.12(m,1H),7.63-7.79(m,1H),7.47(d,J=8.5Hz,1H),7.31-7.44(m,2H),6.91(br. s.,1H),5.19-5.39(m,1H),4.54-4.87(m,2H),4.02-4.15(m,1H),3.69-3.91(m,1H),2.83(s,3H),2.40-2.60(m,1H),1.91-2.25(m,4H),1.49(s,9H),1.37(d,J=7.0Hz,3H),0.97(d,J=6.5Hz,3H),0.89(d,J=7.0Hz,3H)；C32H42N5O6之LC-MS計算值：592.3，實驗值：592.7(ESI m/e[M+H+])；t R 1.54分鐘(Insertsil C-8-3,3×3 mm：移動相：5-95%乙腈/含0.1%甲酸之水，在2毫升/分鐘下，歷時2分鐘)。製備化合物2A：
    在0℃下向1-(5-((S)-1-((S)-2-((S)-2-(第三丁氧基羰基(甲基)-胺基)丙醯胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸(I-2A-2d：0.10 g，0.17 mmol)於THF(2 mL)中之溶液中依次添加DIEA(0.070 mL，0.40 mmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲(HATU)(0.068 g，0.18 mmol)。在0℃下攪拌混合物15分鐘，接著添加丙烷-1,3-二胺(0.006 g，0.081 mmol)。所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。其在減壓下濃縮且將殘餘物溶解於MeOH(3 mL)中並經SiliaPrep丙磺酸(SCX-2)樹脂及接者經SiliaPrep碳酸鹽樹脂過濾以分別移除胺物質及過量羧酸及肽偶合副產物。兩種樹脂再次用MeOH(6 mL)洗滌且在減壓下濃縮合併之濾液，產生黃色油狀物(或者，反應混合物用飽和NaHCO3(15 mL)淬滅且用EtOAc(3×50mL)萃取。有機層經合併，接著用飽和檸檬酸(15 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，產生油狀物)。向此油狀物中添加CH2Cl2(2 mL)及TFA(2 mL)。在室溫下攪拌混合物3小時，在減壓下濃縮，且藉由製備型HPLC(10-100% CH3CN/含0.1% TFA之H2O，歷時10分鐘，Sunfire C18 OBD 50×50 mm管柱，流速為60毫升/分鐘)純化。濃縮含有產物之溶離份，產生油狀物。將此油狀物溶解於MeOH(3 mL)中且經具有StratoSpheres SPE PL-HCO3 MP樹脂之管柱過濾且濾筒用MeOH(6 mL)洗滌。在減壓下濃縮合併之濾液且產生呈白色泡沫狀之標題化合物之游離鹼形式。向含此泡沫物(0.042 g，0.041 mmol)之EtOAc(5 mL)中添加含檸檬酸(0.016 g，0.082 mmol)之MeOH(2 mL)。在室溫下攪拌所得混合物3小時且在減壓下濃縮，產生玻璃狀殘餘物。將此殘餘物溶解於最小量水(1 mL)中且凍乾，產生呈白色粉末狀之標題化合物之檸檬酸鹽(2當量)(0.043 g，38%(3步))。
    1H NMR(400 MHz,MeOD) δ ppm 8.61-8.73(m,2H),8.46-8.59(m,2H),8.19-8.30(m,2H),8.05-8.13(m,2H),7.87-7.97(m,2H),7.43-7.62(m,2H),7.21-7.34(m,4H),5.10-5.21(m,2H),4.51-4.65(m,2H),4.03-4.15(m,2H),3.89-3.97(m,2H),3.76-3.86(m,2H),3.48-3.72(m,4H),2.61(s,6H),2.41-2.53(m,2H),1.93-2.24(m,10H),1.41-1.52(m,6H),0.92-1.05(m,6H),0.85-0.92(m,6H)，檸檬酸鹽：2.66-2.74(m,4H),2.75-2.82(m,4H)；C57H73N12O6之LC-HRMS計算值：1021.5776，實驗值：1021.5778(ESIm/e[M+H+])；t R 3.06分鐘(Insertsil ODS3，100×3 mm C18管柱：移動相：5-95%乙腈/含0.1%甲酸之水，在1毫升/分鐘下，歷時7.75分鐘)；根據UV 254/214 nm之純度為100%。
    使用與以上對於製備實例2A所述之程序類似之程序以適當起始物質製備下列化合物。製備(S,S,S)-N,N'-(4,7,10,13,16-五氧雜十九烷-1,19-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)(2B)：

    標題化合物之檸檬酸鹽(2當量)係遵循以上對於製備實例2A所述之一般性程序自1-(5-((S)-1-((S)-2-((S)-2-(第三丁氧基羰基-(甲基)胺基)丙醯胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸(I-2A-2d：0.10 g，0.17 mmol)、4,7,10,13,16-五氧雜十九烷-1,19-二胺(0.025 g，0.081 mmol)及HATU(0.068 g，0.18 mmol)製成，其呈白色粉末狀(0.037 g，28%(三步))。
    1H NMR(400 MHz,MeOD) δ ppm 8.65-8.80(m,2H),8.46-8.60(m,2H),8.14-8.32(m,2H),8.06-8.13(m,2H),7.90-8.04(m,2H),7.43-7.65(m,2H),7.19-7.34(m,4H),5.12-5.24(m,2H),4.52-4.64(m,2H),4.01-4.15(m,2H),3.88-3.99(m,2H),3.78-3.88(m,2H),3.54-3.63(m,12H),3.41-3.51(m,12H),2.62(s,6H),2.40-2.52(m,2H),1.95-2.22(m,8H),1.81-1.94(m,4H),1.41-1.53(m,6H),0.92-1.05(m,6H),0.83-0.91(m,6H)，檸檬酸鹽：2.68-2.76(m,4H),2.76-2.84(m,4H)；C68H95N12O11之LC-HRMS計算值：1255.7243，實驗值：1255.7240(ESI m/e[M+H+])；t R 3.20分鐘(Insertsil ODS3，100×3 mm C18管柱：移動相：5-95%乙腈/含0.1%甲酸之水，在1毫升/分鐘下，歷時7.75分鐘)；根據UV 254/214 nm之純度為100%。製備(S,S,S)-N,N'-(3,3'-(2,2'-氧基雙(乙烷-2,1-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2- (甲胺基)丙醯胺基)-丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)(2C)：

    標題化合物之檸檬酸鹽(2當量)係遵循以上對於製備實例2A所述之一般性程序自1-(5-((S)-1-((S)-2-((S)-2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)丙醯胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸(I-2A-2d：0.10 g，0.17 mmol)、3,3'-(2,2'-氧基雙(乙烷-2,1-二基)雙(氧基))二丙-1-胺(0.018 g，0.081 mmol)及HATU(0.068 g，0.18 mmol)製成，其呈白色粉末狀(0.045 g，36%(三步))。
    1H NMR(400 MHz,MeOD) δ ppm 8.63-8.77(m,2H),8.44-8.59(m,2H),8.10-8.27(m,2H),8.00-8.07(m,2H),7.88-7.98(m,2H),7.42-7.63(m,2H),7.17-7.34(m,4H),5.10-5.22(m,2H),4.52-4.65(m,2H),4.02-4.16(m,2H),3.88-3.98(m,2H),3.77-3.87(m,2H),3.52-3.64(m,12H),3.43-3.50(m,4H),2.61(s,6H),2.40-2.51(m,2H),1.95-2.23(m,8H),1.79-1.92(m,4H),1.41-1.52(m,6H),0.92-1.05(m,6H),0.85-0.91(m,6H),檸檬酸鹽：2.68-2.76(m,4H),2.76-2.84(m,4H)；C64H87N12O9之LC-HRMS計算值：1167.6719,實驗值：1167.6741(ESI m/e[M+H+])；t R 3.16分鐘(Insertsil ODS3，100×3 mm C18管柱：移動相：5-95%乙腈/含0.1%甲酸之水，在1毫升/分鐘下，歷時7.75分鐘)；根據UV 254/214 nm之純度為100%。製備(S,S,S)-N,N'-(2,2'-(乙烷- 1,2-二基雙(氧基))雙(乙烷- 2,1-二基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)(2D)：

    標題化合物之檸檬酸鹽(2當量)係遵循以上對於製備實例2A所述之一般性程序自1-(5-((S)-1-((S)-2-((S)-2-(第三丁氧基羰基-(甲基)胺基)丙醯胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸(I-2A-2d：0.10 g，0.17 mmol)、2,2'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))二乙胺(0.012 g，0.081 mmol)及HATU(0.068 g，0.18 mmol)製成，其呈白色粉末狀(0.052 g，43%(三步))。
    1H NMR(400 MHz,MeOD) δ ppm 8.59-8.72(m,2H),8.42-8.56(m,2H),8.07-8.25(m,2H),7.93-8.05(m,2H),7.81-7.94(m,2H),7.37-7.56(m,2H),7.13-7.30(m,4H),5.10-5.21(m,2H),4.54-4.70(m,2H),4.02-4.15(m,2H),3.84-3.96(m,2H),3.66-3.79(m,10H),3.43-3.66(m,4H),2.81(s,6H),2.25-2.50(m,2H),1.93-2.20(m,8H),1.36(s,6H),0.90-1.03(m,6H),0.84-0.90(m,6H),檸檬酸鹽：2.67-2.74(m,4H),2.75-2.88(m,4H)；C60H79N12O8之LC-HRMS計算值：1095.6144，實驗值：1095.6090(ESI m/e [M+H+])；t R 3.02分鐘(Insertsil ODS3，100×3 mm C18管柱：移動相：5-95%乙腈/含0.1%甲酸之水，在1毫升/分鐘下，歷時7.75分鐘)；根據UV 254/214 nm之純度為97%。製備(S,S,S)-N,N'-(3,3'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)(2E)：

    標題化合物之檸檬酸鹽(2.4當量)係遵循以上對於製備實例2A所述之一般性程序自1-(5-((S)-1-((S)-2-((S)-2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)丙醯胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸(I-2A-2d：0.929 g，1.57 mmol)、3,3'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))二丙-1-胺(0.132 g，0.748 mmol)、HATU(0.625 g，1.645 mmol)及HOBT(0.222 g，1.645 mmol)製成，其呈白色粉末狀(0.647 g，52%(三步))。
    1H NMR(400 MHz,MeOD) δ ppm 8.63-8.80(m,2H),7.95-8.58(m,2H),8.07-8.30(m,2H),7.97-8.05(m,2H),7.80-7.95(m,2H),7.40-7.65(m,2H),7.17-7.40(m,4H),5.12-5.60(m,2H),4.30-4.65(m,2H),4.00-4.20(m,2H),3.80-3.98(m,4H),3.60-3.70(m,4H),3.55-3.60(m,4H),3.38-3.50(m,4H),2.65(s,6H),2.35-2.55(m,2H),1.88-2.24(m,8H),1.78-1.89(m,4H),1.37-1.58(m,6H),0.75-1.32(m,12H)，檸檬酸鹽：2.71-2.75(m,4.8H),2.80-2.84(m,4.8H)；C62H83N12O8之LC-HRMS計算值：1123.6457，實驗值：1123.6494(ESI m/e[M+H+])；t R 3.35分鐘(100×3 mm 3 μm C18管柱：移動相：5-95%乙腈/含5 mM甲酸銨之水，在1毫升/分鐘下，歷時10分鐘)；根據UV 254/214 nm之純度為100%。製備(S,S,S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)(2F)：

    標題化合物之檸檬酸鹽(2當量)係遵循以上對於製備實例2A所述之一般性程序自1-(5-((S)-1-((S)-2-((S)-2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)丙醯胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸(I-2A-2d：0.10 g，0.17 mmol)、乙烷-1,2-二胺(0.005 g，0.081 mmol)、HBTU(0.068 g，0.18 mmol)及HOBT(0.027 g，0.18 mmol)製成，其呈白色粉末狀(0.059 g，53%(三步))。
    1H NMR(400 MHz,MeOD) δ ppm 8.62-8.75(m,2H),8.45-8.60(m,2H),8.14-8.32(m,2H),8.04-8.14(m,2H),7.85-7.98(m,2H),7.42-7.62(m,2H),7.13-7.36(m,4H),5.10-5.24(m,2H),4.51-4.65(m,2H),4.01-4.16(m,2H),3.87-3.97(m,2H),3.77-3.87(m,2H),3.62-3.75(m,2H),2.62(s,6H),2.41-2.52(m,2H),1.90-2.24(m,8H),1.41-1.52(m,6H),0.91-1.05(m,6H),0.83-0.91(m,6H)，檸檬酸鹽：2.68-2.75(m,4H),2.76-2.84(m,4H)；C56H71N12O6之LC-HRMS計算值：1007.5620，實驗值：1007.5570(ESI m/e[M+H+])；t R 3.04分鐘(Insertsil ODS3,100×3 mm C18管柱：移動相：5-95%乙腈/含0.1%甲酸之水，在1毫升/分鐘下，歷時7.75分鐘)；根據UV 254/214 nm之純度為100%。製備(S,S,S)-N,N'-(聯苯-4,4'-二基雙(亞甲基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)(2G)：

    標題化合物之檸檬酸鹽(2當量)係遵循以上對於製備實例2A所述之一般性程序自1-(5-((S)-1-((S)-2-((S)-2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)丙醯胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸(I-2A-2d：0.20 g，0.34 mmol)、聯苯-4,4'-二基二甲胺(0.034 g，0.16 mmol)及HATU(0.13 g，0.35 mmol)製成，其呈白色粉末狀(0.12 g，48%(三步))。
    1H NMR(400 MHz,MeOD) δ ppm 8.69-8.80(m,2H),8.40-8.51(m,2H),8.18-8.34(m,2H),8.11(s,2H),7.80-8.00(m,2H),7.59(d,J=8.0Hz,5H),7.41-7.54(m,5H),7.25-7.37(m,4H),5.17-5.60(m,2H),4.65(s,4H),4.51-4.60(m,2H),4.06(t,J=6.5Hz,2H),3.78-3.97(m,2H),3.56-3.74(m,2H),2.51(s,6H),2.40-2.50(m,2H),1.92-2.22(m,8H),1.40(d,6H),0.93(d,J=6.5Hz,6H),0.87(d,J=7.0Hz,6H)，檸檬酸鹽：2.65-2.72(m,4H),2.73-2.80(m,4H)；C68H79N12O6之LC-HRMS計算值：1159.6246，實驗值：1159.6204(ESI m/e[M+H+])；t R 3.60分鐘(Insertsil ODS3，100×3 mm C18管柱：移動相：5-95%乙腈/含0.1%甲酸之水，在1毫升/分鐘下，歷時7.75分鐘)；根據UV 254/214 nm之純度為100%。製備(S,S,S)-N,N'-(十一烷-1,11-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)(2H)：

    標題化合物之檸檬酸鹽(2當量)係遵循以上對於製備實例2A所述之一般性程序自1-(5-((S)-1-((S)-2-((S)-2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)丙醯胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸(I-2A-2d：0.10 g，0.17 mmol)、十一烷-1,11-二胺(0.018 g，0.097 mmol)及HATU(0.068 g，0.18 mmol)製成，其呈白色粉末狀(0.088 g，71%(三步))。
    1H NMR(400 MHz,MeOD) δ ppm 8.65-8.78(m,2H),8.46-8.59(m,2H),8.13-8.28(m,2H),8.02-8.12(m,2H),7.90-7.98(m,2H),7.45-7.64(m,2H),7.21-7.36(m,4H),5.13-5.23(m,2H),4.51-4.65(m,2H),4.02-4.15(m,2H),3.89-3.97(m,2H),3.76-3.88(m,2H),3.37-3.45(m,4H),2.62(s,6H),2.40-2.55(m,2H),1.95-2.23(m,8H),1.58-1.72(m,4H),1.46(d,J=6.5Hz,6H),1.30-1.54(m,14H),0.93-1.10(m,6H),0.81-0.90(m,6H)，檸檬酸鹽：2.68-2.76(m,4H),2.76-2.85(m,4H)；C65H89N12O6之LC-HRMS計算值：1133.7023，實驗值：1133.6960(ESI m/e[M+H+])；t R 3.73分鐘(Insertsil ODS3，100×3 mm C18管柱：移動相：5-95%乙腈/含0.1%甲酸之水，在1毫升/分鐘下，歷時7.75分鐘)；根據UV 254/214 nm之純度為98%。製備1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基-)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-N-(3-(3-(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺基)丙氧基)丙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)(2I)：

    標題化合物之檸檬酸鹽(2當量)係遵循以上對於製備實例2A所述之一般性程序自1-(5-((S)-1-((S)-2-((S)-2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)丙醯胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸(I-2A-2d：0.10 g，0.17 mmol)、3,3'-氧基二丙-1-胺(0.011 g，0.081 mmol)及HATU(0.067 g，0.18 mmol)製成，其呈白色粉末狀(0.073 g，62%(三步))。
    1H NMR(400 MHz,MeOD) δ ppm 8.59-8.75(m,2H),8.40-8.55(ms,2H),8.08-8.28(m,2H),8.05(s,2H),7.89(s,2H),7.43(d,J=8.0Hz,2H),7.11-7.30(m,4H),5.13-5.55(m,2H),4.51-4.63(m,2H),4.01-4.15(m,2H),3.74-3.99(m,4H),3.47-3.69(m,8H),2.62(s,6H),2.38-2.51(m,2H),2.00-2.21(m,4H),1.85-2.01(m,8H),1.45(d,J=7.0Hz,6H),0.94(d,J=7.0Hz,6H),0.89(d,J=7.0Hz,6H)，檸檬酸鹽：2.68-2.76(m,4H),2.76-2.84(m,4H)；C60H79N12O7之LC-HRMS計算值：1079.6195，實驗值：1079.6162(ESI m/e[M+H+])；t R 3.11分鐘(Insertsil ODS3，100×3 mm C18管柱：移動相：5-95%乙腈/含0.1%甲酸之水，在1毫升/分鐘下，歷時7.75分鐘)；根據UV 254/214 nm之純度為99%。製備(S,S,S)-N,N'-(丁烷-1,4-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)(2J)：

    標題化合物之檸檬酸鹽(2當量)係遵循以上對於製備實例2A所述之一般性程序自1-(5-((S)-1-((S)-2-((S)-2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)丙醯胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸(I-2A-2d：0.26 g，0.44 mmol)、丁烷-1,4-二胺(0.026 g，0.21 mmol)及HATU(0.18 g，0.46 mmol)製成，其呈白色粉末狀(0.096 g，36%(三步))。
    1H NMR(400 MHz,MeOD) δ ppm 8.68-8.80(m,2H),8.40-8.60(m,2H),8.15-8.30(m,2H),8.09(s,2H),7.93(s,2H),7.44-7.62(m,2H),7.17-7.35(m,4H),5.18-5.60(m,2H),4.50-4.63(m,2H),4.00-4.14(m,2H),3.79-3.97(m,2H),3.60-3.74(m,2H),3.50(br. s.,4H),2.53(s,6H),1.94-2.21(m,10H),1.80(br. s.,4H),1.39(d,J=6.5Hz,6H),0.94(d,J=6.5Hz,6H),0.88(d,J=6.5Hz,6H)，檸檬酸鹽：2.65-2.73(m,4H),2.73-2.80(m,4H)；C58H75N12O6之LC-HRMS計算值：1035.5933，實驗值：1035.5942(ESI m/e[M+H+])；t R 3.13分鐘(Insertsil ODS3，100×3 mm C18管柱：移動相：5-95%乙腈/含0.1%甲酸之水，在1毫升/分鐘下，歷時7.75分鐘)；根據UV 254/214 nm之純度為100%。製備1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)-丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-N-(5-(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺基)戊基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(2K)：

    標題化合物之檸檬酸鹽(2當量)係遵循以上對於製備實例2A所述之一般性程序自1-(5-((S)-1-((S)-2-((S)-2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)丙醯胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸(I-2A-2d：0.10 g，0.17 mmol)、戊烷-1,5-二胺(0.008 g，0.081 mmol)、HBTU(0.068 g，0.18 mmol)及HOBT(0.027 g，0.18 mmol)製成，其呈白色粉末狀(0.070 g，60%(三步))。
    1H NMR(400 MHz,MeOD) δ ppm 8.64-8.80(m,2H),8.40-8.60(m,2H),8.10-8.30(m,2H),8.05(s,2H),7.91(s,2H),7.46-7.70(m,2H),7.07-7.35(m,4H),5.10-5.24(m,2H),4.51-4.64(m,2H),4.06(t,J=6.5Hz,2H),3.78-3.97(m,4H),3.46-3.60(m,4H),2.62(s,6H),2.39-2.54(m,2H),1.93-2.22(m,8H),1.68-1.82(m,4H),1.50-1.70(m,2H),1.46(d,J=6.5Hz,6H),0.95(d,J=6.5Hz,6H),0.90(d,J=7.0Hz,6H)，檸檬酸鹽：2.68-2.76(m,4H),2.77-2.84(m,4H)；C59H77N12O6之LC-HRMS計算值：1049.6089，實驗值：1049.6039(ESI m/e[M+H+])；t R 3.13分鐘(Insertsil ODS3，100×3 mm C18管柱：移動相：5-95%乙腈/含0.1%甲酸之水，在1毫升/分鐘下，歷時7.75分鐘)；根據UV 254/214 nm之純度為100%。製備(S,S,S)-N,N'-(己烷-1,6-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)(2L)：

    標題化合物之檸檬酸鹽(2當量)係遵循以上對於製備實例2A所述之一般性程序自1-(5-((S)-1-((S)-2-((S)-2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)丙醯胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸(I-2A-2d：0.20 g，0.34 mmol)、己烷-1,6-二胺(0.019 g，0.16 mmol)及HATU(0.14 g，0.36 mmol)製成，其呈白色粉末(0.080 g，34%(三步))。
    1H NMR(400 MHz,MeOD) δ ppm 8.68-8.85(m,2H),8.50-8.60(m,2H),8.18-8.30(m,2H),8.09(s,2H),7.85-8.00(m,2H),7.41-7.64(m,2H),7.14-7.34(m,4H),5.11-5.26(m,2H),4.58(d,J=7.0Hz,2H),4.06-4.20(m,2H),3.79-3.97(m,2H),3.55-3.70(m,2H),3.50-3.40(m,4H),2.52(s,6H),2.42-2.50(m,2H),1.93-2.24(m,8H),1.70(t,J=6.3Hz,4H),1.53(br. s.,4H),1.38(d,J=7.0Hz,6H),0.91-1.05(m,6H),0.88(d,J=7.0Hz,6H)，檸檬酸鹽：2.66-2.73(m,4H),2.74-2.81(m,4H)；C60H79N12O6之LC-HRMS計算值：1063.6246，實驗值：1063.6235(ESI m/e[M+H+])；t R 3.29分鐘(Insertsil ODS3，100×3 mm C18管柱：移動相：5-95%乙腈/含0.1%甲酸之水，在1毫升/分鐘下，歷時7.75分鐘)；根據UV 254/214 nm之純度為100%。製備1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)-丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-N-((1S,4S)-4-(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺基)環已基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(2M)：
    標題化合物之檸檬酸鹽(2當量)係遵循以上對於製備實例2A所述之一般性程序自1-(5-((S)-1-((S)-2-((S)-2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)丙醯胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸(I-2A-2d：0.10 g，0.17 mmol)、反-環己烷-1,4-二胺(0.009 g，0.081 mmol)及HATU(0.068 g，0.18 mmol)於THF(2 mL)及CH2Cl2(2 mL)中製成，其呈白色粉末狀(0.041 g，36%(三步))。
    1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 8.68-8.80(m,2H),8.52-8.64(m,2H),8.20-8.38(m,2H),7.98-8.08(m,2H),7.87-7.99(m,2H),7.40-7.59(m,2H),7.16-7.32(m,4H),5.04-5.19(m,2H),4.38-4.70(m,2H),4.00-4.20(m,2H),3.90-3.98(m,4H),3.80-3.90(m,2H),2.65(s,6H),2.40-2.60(m,2H),1.89-2.30(m,12H),1.70-1.83(m,4H),1.23-1.37(m,6H),0.83-1.05(m,6H),0.71-0.81(m,6H),檸檬酸鹽：2.44-2.53(m,4H),2.53-2.62(m,4H)；C60H77N12O6之LC-HRMS計算值：1061.6089,實驗值：1061.6086(ESI m/e[M+H+])；t R 3.24分鐘(Insertsil ODS3，100×3 mm C18管柱：移動相：5-95%乙腈/含0.1%甲酸之水，在1毫升/分鐘下，歷時7.75分鐘)；根據UV 254/214 nm之純度為100%。製備(2S,2'S)-N,N'-((2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(3,3'-(2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2,6-二基雙(側氧基亞甲基))雙(1H-吲哚-3,1-二基))雙(吡啶-5,3-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基))雙(2-(甲胺基)丙醯胺)(2N)：
    標題化合物之檸檬酸鹽(2當量)係遵循以上對於製備實例2A所述之一般性程序自1-(5-((S)-1-((S)-2-((S)-2-(第三丁氧基羰基-(甲基)胺基)丙醯胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸(I-2A-2d：0.10 g，0.17 mmol)、2,6-二氮螺[3.3]庚烷(0.008 g，0.08 mmol)及HATU(0.067 g，0.18 mmol)製成，其呈白色粉末狀(0.076 g，66%(三步))。
    1H NMR(400 MHz,MeOD) δ ppm 8.66-8.81(m,2H),8.42-8.61(m,2H),8.16-8.29(m,2H),7.90-8.11(m,4H),7.43-7.64(m,2H),7.19-7.37(m,4H),5.13-5.23(m,2H),4.65-4.85(m,4H),4.54-4.65(m,2H),4.33-4.52(m,4H),4.03-4.16(m,2H),3.88-4.00(m,2H),3.77-3.88(m,2H),2.62(s,6H),2.40-2.55(m,2H),1.92-2.25(m,8H),1.40-1.54(m,6H),0.93-1.08(m,6H),0.80-0.92(m,6H)，檸檬酸鹽：2.68-2.77(m,4H),2.77-2.87(m,4H)；C59H73N12O6之LC-HRMS計算值：1045.5776，實驗值：1045.5781(ESI m/e[M+H+])；t R 3.02分鐘(Insertsil ODS3，100×3 mm C18管柱：移動相：5-95%乙腈/含0.1%甲酸之水，在1毫升/分鐘下，歷時7.75分鐘)；根據UV 254/214 nm之純度為96%。製備(2S,2'S)-N,N'-((2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(3,3'-(哌嗪-1,4-二基雙(側氧基亞甲基))雙(1H-吲哚-3,1-二基))雙(吡啶-5,3-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基))雙(2-(甲胺基)丙醯胺)(2O)：
    標題化合物係遵循以上對於製備實例2A所述之一般性程序自1-(5-((S)-1-((S)-2-((S)-2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-丙醯胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸(I-2A-2d：0.10 g，0.17 mmol)、哌嗪(0.007 g，0.08 mmol)及HATU(0.068 g，0.18 mmol)製成，其呈白色粉末狀(0.005 g，6%(兩步))。
    1H NMR(400 MHz,MeOD) δ ppm 8.69-8.82(m,2H),8.45-8.61(m,2H),7.96-8.10(m,2H),7.92(s,2H),7.75-7.88(m,2H),7.48-7.68(m,2H),7.19-7.39(m,4H),5.13-5.26(m,2H),4.51-4.66(m,2H),4.09-4.15(m,2H),3.65-4.01(m,12H),2.67(s,6H),2.42-2.57(m,2H),1.93-2.25(m,8H),1.49(d,J=7.1Hz,6H),0.96-1.08(m,6H),0.91(d,J=6.6Hz,6H)；C58H73N12O6之LC-HRMS計算值：1033.5776，實驗值：1033.5748(ESI m/e[M+H+])；t R 3.11分鐘(Insertsil ODS3，100×3 mm C18管柱：移動相：5-95%乙腈/含0.1%甲酸之水，在1毫升/分鐘下，歷時7.75分鐘)；根據UV 254/214 nm之純度為100%。製備(S,S,S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)(2P)：
    標題化合物之檸檬酸鹽(2當量)係遵循以上對於製備實例2A所述之一般性程序自1-(5-((S)-1-((S)-2-((S)-2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)丙醯胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸(I-2A-2d：0.10 g，0.17 mmol)、1,4-伸苯基-二甲胺(0.023 g，0.17 mmol)及HATU(0.14 g，0.37 mmol)製成，其呈白色粉末狀(0.082 g，33%(三步))。
    1H NMR(400 MHz,MeOD) δ ppm 8.66-8.79(m,2H),8.47-8.62(m,2H),8.17-8.36(m,2H),8.08-8.14(m,2H),7.91-8.02(m,2H),7.45-7.68(m,2H),7.37-7.45(m,4H),7.23-7.36(m,4H),5.18(t,J=6.8Hz,2H),4.53-4.69(m,6H),4.02-4.14(m,2H),3.85-4.01(m,4H),2.66(s,6H),2.41-2.55(m,2H),1.95-2.22(m,8H),1.48(d,J=7.0Hz,6H),0.95(d,J=7.0Hz,6H),0.89(d,J=6.5Hz,6H)，檸檬酸鹽：2.74-2.85(m,4H),2.85-2.96(m,4H)；C62H75N12O6之LC-HRMS計算值：1083.5933，實驗值：1083.5977(ESI m/e[M+H+])；t R 3.25分鐘(Insertsil ODS3，100×3 mm C18管柱：移動相：5-95%乙腈/含0.1%甲酸之水，在1毫升/分鐘下，歷時7.75分鐘)；根據UV 254/214 nm之純度為100%。實例3 製備(S,S,S)-N,N'-(3,3'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基)) 雙 (1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(三氘甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)-吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4- 甲醯胺)(3A)：
    製備中間物1-[5-((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(第三丁氧基羰基-D 3 -甲基-胺基)-丙醯胺基]-3-甲基-丁醯基}-吡咯啶-2-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-4-甲酸乙酯(I-3A-3α)：
    標題化合物係遵循以上對於製備實例1A所述之一般性程序自1-{5-[(S)-1-((S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚-4-甲酸乙酯(I-1A-1c：0.75 g，1.40 mmol)、CH2Cl2(2 mL)及TFA(2 mL)製成，其呈黃色粉末狀(0.600 g，68%(兩步))。在0℃下向所得油狀殘餘物中添加無水THF(10 ml)、DIPEA(0.6 ml)、Boc-Me-d3-丙胺酸(0.26 g，1.27 mmol)及DMTMM(0.41 g，1.52 mmol)。在0℃下攪拌混合物3小時，接著遵循以上對於製備實例1A所述之一般性程序進行處理。
    1H NMR(400 MHz,二氯甲烷-d) δ ppm 8.79-8.63(m,1H),8.60-8.44(m,1H),8.04-7.93(m,1H),7.81-7.63(m,2H),7.51-7.48(m,1H),7.42-7.38(m,1H),7.36-7.28(m,1H),6.86-6.45(br,1H),5.31-5.18(m,1H),4.87-4.64(m,1H),4.48(dd,J=7.0Hz,2H),4.17-4.09(m,1H),4.04-3.91(m,1H),3.87-3.77(m,1H),2.56-2.39(m,1H),2.21-1.83(m,4H),1.48(s,9H),1.38-1.30(m,3H),1.26(t,J=7.0Hz,3H),0.97d,J=7.0Hz,3H),0.82(d,J=7.0Hz,3H)，C34H42D3N5O6之LCMS計算值：622.77，實驗值：623.4(ESI m/e[M+H+])。製備中間物1-[5-((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(第三丁氧基羰基-D 3 -甲基-胺基)-丙醯胺基]-3-甲基-丁醯基}-吡咯啶-2-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-4-甲酸(I-3A-3b)：
    標題化合物係遵循以上對於製備實例1A所述之一般性程序自1-[5-((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(第三丁氧基羰基-D3-甲基-胺基)-丙醯胺基]-3-甲基-丁醯基}-吡咯啶-2-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-4-甲酸乙酯(I-3A-3a：0.60 g，0.96 mmol)及LiOH(0.81 g，19.27 mmol)製成，其呈白色粉末狀(0.420 g，73%)。
    1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ ppm 8.80-8.64(m,1H),8.58-8.38(m,1H),8.00-7.85(m,2H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.64(d,J=3.0Hz,1H),7.36(d,J=3.0Hz,1H),7.31(dd,J=8.0Hz,1H),5.56-5.10(m,1H),4.71-4.25(m,2H),4.16-3.61(m,2H),2.64-2.38(m,1H),2.24-1.85(m,4H),1.58-1.23(m,12H),1.10-0.80(m,6H)；C32H38D3N5O6之LCMS計算值：594.72，實驗值：595.3(ESI m/e[M+H+])。製備實例3A：
    向1-[5-((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(第三丁氧基羰基-D3-甲基-胺基)-丙醯胺基]-3-甲基-丁醯基}-吡咯啶-2-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-4-甲酸(I-3A-3b：0.42 g，0.71 mmol)於DMF(4 mL)中之溶液中添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲(HATU)(0.28 g，0.74 mmol)及1-羥基苯并三唑水合物(HOBt‧H2O)且攪拌10分鐘。依次添加3,3'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))二丙-1-胺(0.059 g，0.33 mmol)及DIPEA(0.3 mL)。攪拌所得混合物3小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機物用鹽水洗滌且經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，產生油狀物。遵循以上對於製備實例1A所述之一般性程序向此油狀物中添加CH2Cl2(2 mL)及TFA(2 mL)，產生呈白色粉末狀之標題化合物之檸檬酸鹽(2.4當量，根據1H NMR)(0.25 g，53%(三步))。
    1H NMR(400 MHz,MeOD) δ ppm 8.73-8.60(m,2H),8.54-8.39(m,2H),7.98-7.87(m,2H),7.75-7.55(m,4H),7.52-7.44(m,2H),7.32-7.21(m,2H),7.15-7.09(m,2H),5.55-5.10(m,2H),4.63-4.32(m,2H),4.16-3.99(m,2H),3.98-3.77(m,4H),3.63(s,4H),3.61-3.56(m,4H),3.52-3.44(m,4H),2.53-2.38(m,2H),2.22-1.91(m,8H),1.90-1.81(m,4H),1.55-1.43(m,6H),1.04-0.82(m,12H)，檸檬酸鹽：2.87-2.68(m,9.6H),C62H76D6N12O8之LCHRMS計算值：1129.6833，實驗值：1129.6884(ESI m/e[M+H+])；t R 3.13分鐘(100×3 mm C18管柱：移動相：5-95%乙腈/含0.1%甲酸之水，在1毫升/分鐘下，歷時10分鐘)；根據UV 254 nm之純度為100%且根據UV 214 nm之純度為97%。 藥理學資料
    使用細胞分析(使用Panc3.27腫瘤細胞)及用以測定本發明化合物與smac7mer肽之間對XIAP-BIR3之競爭及cIAP1-BIR3結合凹槽佔有率之結合分析對上文所述之化合物進行概況分析。 細胞分析-用二聚合之IAP拮抗劑處理Panc3.27腫瘤細胞
    在第1天，將黏著Panc3.27細胞塗鋪入兩個96孔透明平底盤中。A列中之所有孔皆含有90 μL培養基。B-G列中之所有孔皆含有每孔90 μL總體積及每孔4000個Panc3.27細胞株細胞。各盤接著在37℃、5% CO2下培育隔夜18小時。
    在第2天，用式M-L-M'化合物處理細胞。處理係一式三份進行。化合物首先於DMSO中連續稀釋且接著添加至培養基中，從而當添加至細胞中時得到最終濃度0.2%DMSO。細胞用10 μL最終濃度為1000 nM、200 nM、40 nM、8 nM、1.6 nM、0.32 nM、0.06 nM、0.013 nM、0.0026 nM之連續稀釋M-L-M'化合物處理，且有一個孔未經處理。盤2用作零時盤。
    為量測細胞存活率，添加50 μL Cell Titer Glo(CTG)溶液至僅含有培養基之A列及含有細胞及培養基之B列中。CTG係購自Promega Corporation(目錄號G7573)。根據製造商之說明書製備溶液。CTG量測自活細胞釋放之ATP之量，其與各孔中之細胞數成正比。在與CTG一起培育10分鐘之後，在發光讀取器上在700 nM波長下量測各盤。對於96孔盤而言，讀取時間為每孔約1秒。
    在第5天，添加50 μL CTG至盤1之A-G列中，在室溫下培育10分鐘且在發光讀取器上進行讀取。調整原始資料以考慮零時盤以及背景雜訊。對一式三份值進行平均化且計算對照生長百分比。對照生長百分比係使用下列邏輯測試加以計算：若孔讀取資料點(a)大於零時資料點(t=0)，則為100×[(a)-(t=0)]/[(72小時總生長)-(t=0)]，否則為100×[(a)-(t=0)]/[(t=0)]。資料由線圖表示，其中化合物濃度在x軸上且對照生長百分比在y軸上。
    結果呈現於下表1中。 結合分析
    本方法包括利用基於表面電漿子共振(SPR)之生物感測器(BiacoreTM,GE Healthcare,Uppsala,Sweden)來檢查本發明化合物與smac7mer肽之間對XIAP-BIR3之競爭及cIAP1-BIR3結合凹槽佔有率。
    BiacoreTM利用表面電漿子共振(SPR)之現象來偵測並量測結合相互作用。在典型Biacore實驗中，相互作用分子之一固定在可撓性葡聚糖基質上而相互作用搭配物流過經衍生表面。結合相互作用導致感測器表面上之質量增加及感測器表面附近之培養基之折射率發生相應直接變化。折射率或信號之變化以共振單位(R.U.)加以記錄。因複合物締合及解離引起之信號變化係以非侵襲性方式、連續方式及即時方式進行監測，其結果以感測器圖譜形式加以報導。 溶液抑制分析形式：
    BiacoreTM T100(GE Healthcare,Uppsala,Sweden)用於進行本文中報導之所有實驗。在25℃下進行感測器表面製備及互相作用分析。緩衝液及Biacore試劑係購自GE Healthcare。在整個所有實驗中皆利用含有10 mM Hepes(pH 7.4)、150 mM氯化鈉、1.25 mM二硫蘇糖醇、2%二甲亞碸及0.05%聚山梨醇酯20之操作緩衝液。
    經生物素標記之smac7mer肽於操作緩衝液中稀釋至10 nM且捕捉至用抗生蛋白鏈菌素(streptavidin)預衍生之感測器表面(感測器晶片SA)上，達成40-100 R.U.範圍內之肽表面密度。捕捉有肽之表面用500 μM PEO2-生物素(Thermo Scientific)阻斷。空白流量槽類似地用PEO2-生物素阻斷且充當競爭分析中之參照流量槽。
    互相作用分析首先為在儀器起動程序期間，將六點7倍化合物稀釋系列(在1 μM至0.06 nM之範圍內)內之各化合物用100 nM XIAP-BIR3或6 nM cIAP1-BIR3平衡至少1小時。蛋白質化合物混合物接著在60 μL/min之流速下在參照及smac7mer肽表面上方連續注射60秒。在每輪分析結束時藉由持續30秒注射10 mM甘胺酸(pH 2.5)、1 M氯化鈉、0.05%聚山梨醇酯20來進行表面再生。另外，製備對照化合物樣品及對照XIAP-BIR3或cIAP1-BIR3樣品且每隔一定期時間進行操作以監測表面及分析效能。
    使用BiacoreTM T100評估軟體v2.0進行資料分析以驗證分析品質。結合量報導點相對於對數化合物濃度值繪圖且在Graphpad prism 5中使用單位點競爭模型、經由非線性回歸加以分析。產生EC50值且用作抑制劑效能之量度。
    結果呈現於下表1中。


    如下進行活體內組合研究。各組小鼠(n=8)用以下各物處理：(1) A組：實例1A(1.8 mg/kg，每週1次)；(2) B組：太平洋紫杉醇(12 mg/kg，每週1次)；或(3)C組：實例1A(1.8 mg/kg，每週1次)+太平洋紫杉醇(12 mg/kg，每週1次)之組合。研究通常在異種移植腫瘤為200 mm3時起始給藥且持續2-3週。當單獨單一藥劑處理皆未引起腫瘤消退(亦即經處理動物中之腫瘤體積增加不受抑制)，但組合引起腫瘤消退(亦即經處理動物中之腫瘤體積減小)時，存在陽性組合活性。A組達成腫瘤停滯，且B組腫瘤生長控制為>50%，而C組(實例1A與太平洋紫杉醇之組合)觀測到腫瘤消退。
    权利要求:
    Claims (58)
    [1] 一種式M-L-M'化合物，其中M及M'各獨立地為式(I)單體部分 其中，R1為(C1-C4)烷基、氘化甲基或氫；R2為(C1-C4)烷基或氫；R3為(C1-C4)烷基或氫，或R1或R2以及R1或R2所連接之氮連同R3一起形成氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基或哌啶基；R4為(i)(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)環烷基、苯基、含有1至3個各獨立地選自O、N或S之雜原子之3至7員雜環、或含有1至3個各獨立地選自O、N或S之雜原子之5至9員雜芳基，或(ii)　R4a-(C1-C6)伸烷基，其中R4a為(C3-C6)環烷基、苯基、含有1至3個各獨立地選自O、N或S之雜原子之3至7員雜環、或含有1至3個各獨立地選自O、N或S之雜原子之5至9員雜芳基，其中該R4及該R4a視情況經1至3個選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、-SH、-CO2H、(C1-C4)烷基、鹵基取代之(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、-SO2、-NH2或-NO2，且其中該等環烷基及該等雜環部分之1個環成員視情況經側氧基(oxo)或硫酮置換；A、B及D為CR5，且E為N，A、B及E為CR5且D為N，A、D及E為CR5，且B為N，B、D及E為CR5，且A為N，A及B均為N，且D及E均為CR5，A及E均為N，且B及D均為CR5，或B及E均為N，且A及D均為CR5，其中R5各獨立地選自H、F、-CH3或-CF3；V係選自式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1e)、(1f)、(1g)、(1h)、(1i)、(1j)或(1k)部分 其中*指示與L之連接點，R6a及R6b各獨立地為H、(C1-C3)烷基、Cl或CN，其中R6a及R6b中至少一者為H或(C1-C3)烷基；W為一鍵或(C1-C4)伸烷基；R7各獨立地為鹵基、-CH3、-CF3、-CN或-OCH3；p對於式(1a)或(1e)為0、1、2、3或4，p對於式(1b)、(1c)、(1d)、(1f)、(1i)或(1j)為0、1、2或3，p對於式(1g)或(1h)為0、1或2；L為-NR8-X1-NR8-，其中各R8獨立地選自H、(C1-C4)烷基，或鹵基取代之(C1-C4)烷基，且X1為(i)一鍵，(ii)(C1-C10)伸烷基、(C2-C10)伸烯基、(C2-C10)伸炔基、((C1-C10)伸烷基)-(O(C1-C6)伸烷基)q-、或(C1-C10)伸烷基-NH(C1-C6)伸烷基，其中q為0、1或2，(iii)伸苯基、伸萘基、伸茀基、9H-伸茀-9-酮基、9,10-二氫伸蒽基、伸蒽-9,10-二酮基、部分或完全飽和之(C3-C8)伸環烷基、含有1至3個各獨立地選自O、S或N之雜原子之5至7員伸雜環基、或含有1至3個各獨立地選自O、S或N之雜原子之5至10員伸雜芳基，其中該伸苯基視情況稠合於(C5-C6)環烷基，(iv)(伸苯基)-G-(伸苯基)，其中G為一鍵、O、S、-NH-、-N=N-，-S=S-、-SO2-、(C1-C6)伸烷基、(C2-C6)伸烯基、(C2-C10)伸炔基、(C3-C6)伸環烷基、含有1至3個各獨立地選自O、S或N之雜原子之5至6員雜芳基、或含有1至3個各獨立地選自O、S或N之雜原子之5至6員部分或完全飽和伸雜環基，且其中該伸苯基視情況稠合於苯基，(v)((C1-C6)伸烷基)r-Z1-((C1-C6)伸烷基)s或((C1-C6)伸烯基)r-Z1-((C1-C6)伸烯基)s，其中r及s各獨立地為0、1或2；且Z1為-O-；-N=N-；(C3-C6)伸環烷基；伸苯基；伸聯苯基；含有1至3個各獨立地選自O、S或N之雜原子之5至6員部分或完全飽和伸雜環基，或含有1至3個各獨立地選自O、S或N之雜原子之5至6員伸雜芳基，其中該伸雜芳基及該伸雜環基視情況稠合於苯基、伸苯基；含有1至3個各獨立地選自O、S或N之雜原子之5至6員部分或完全飽和伸雜環基；或含有1至3個各獨立地選自O、S或N之雜原子之5至6員伸雜芳基，或(vi)(C1-C20)伸烷基或-NH-((C1-C20)伸烷基)-NH-，其中該伸烷基含有1至6個氧原子散置在該伸烷基鏈內及視情況含有1至2個伸苯基散置在該伸烷基鏈內；或X1視情況連同一或兩個R8基團以及R8基團所連接之氮一起形成4至14員伸雜環基、(4至6員雜環基)-(C1-C6)伸烷基-(4至6員雜環基)或雙(4至6員伸雜環基)，其中該等伸雜環基及該等雜環基部分視情況含有1至3個選自O、S及N之其他雜原子，且X1及R8視情況經側氧基或1至3個各獨立地選自羥基或(C1-C4)烷基之取代基取代；其中X1之該等群組(ii)部分各獨立地經一或多個氟原子或1至2個各獨立地選自以下的取代基取代：鹵基、側氧基、胺基、苯基、萘基、(C3-C6)環烷基、或含有1至3個各獨立地選自O、N或S之雜原子之5至6員雜環，其中該苯基、該環烷基及該雜環視情況經1至3個各獨立地選自鹵基、(C1-C4)烷基或三氟甲基之取代基取代，其中X1之該等群組(iii)及(iv)部分視情況經1至4個各獨立地選自以下之取代基取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵基、胺基、-OH、苯甲基或稠合之5至6員環烷基，其中該(C1-C4)烷基、該(C1-C4)烷氧基及該稠合環烷基視情況經1至3個選自鹵基或(C1-C4)烷基之取代基取代，其中X1之該等群組(v)部分視情況經1至3個各獨立地選自鹵基、羥基、側氧基、胺基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或苯基之取代基取代；或其醫藥學上可接受之鹽。
    [2] 如請求項1之化合物，其中R1為(C1-C4)烷基或氘化甲基；R2為氫；R3為(C1-C4)烷基；R4為(i)(C1-C10)烷基、(C3-C6)環烷基、苯基、或含有1至3個各獨立地選自O、N或S之雜原子之3至7員雜環，或(ii)R4a-(C1-C6)伸烷基，其中R4a為(C3-C6)環烷基、或含有1至3個各獨立地選自O、N或S之雜原子之3至7員雜環、或含有1至3個各獨立地選自O、N或S之雜原子之5至9員雜芳基，其中該R4及該R4a視情況經1至3個選自鹵基或(C1-C4)烷氧基之取代基取代，且其中該等環烷基及該等雜環部分之1個環成員視情況經側氧基置換；A、B及D為CR5，且E為N；或A、B及E為CR5且D為N，其中R5各獨立地選自H或F；V係選自式(1a)、(1b)、(1e)、(1f)、(1g)、(1i)、(1j)或(1k)部分 其中*指示與L之連接點，R6a及R6b為H；W為一鍵或(C1-C4)伸烷基；R7為鹵基；p對於式(1a)或(1e)為0或1，p對於式(1b)、(1f)、(1i)或(1j)為0或1，p對於式(1g)為0或1；L為-NR8-X1-NR8-，其中各R8獨立地選自H、(C1-C4)烷基、或鹵基取代之(C1-C4)烷基，且X1為(i)一鍵，(ii)(C1-C10)伸烷基、(C2-C10)伸炔基、或((C1-C10)伸烷基)-(O(C1-C6)伸烷基)q-，其中q為0、1或2，(iii)伸苯基、伸萘基或完全飽和(C3-C8)伸環烷基，(iv)(伸苯基)-G-(伸苯基)，其中G為一鍵、O、-SO2-、(C1-C6)伸烷基，(v)((C1-C6)伸烷基)r-Z1-((C1-C6)伸烷基)s，其中r及s各獨立地為0、1或2；且Z1為-O-，或(vi)(C1-C20)伸烷基或-NH-((C1-C20)伸烷基)-NH-，其中該伸烷基含有1至6個氧原子散置在該伸烷基鏈內；或X1視情況連同一個或兩個R8基團以及R8基團所連接之氮一起形成4至14員伸雜環基；或其醫藥學上可接受之鹽。
    [3] 如請求項1或2之化合物，其中M及M'相同且各為式(II)單體部分 或其醫藥學上可接受之鹽。
    [4] 如請求項3之化合物，其中R1為甲基或氘化甲基；R2為H；R3為甲基；R4為異丙基或環已基；R6a為H；p為0；W為一鍵；L為-NH-(CH2)3-(O-CH2CH2)4-O-(CH2)3-NH-、-NH-(CH2)3-(O-CH2CH2)2-O-(CH2)3-NH-、-NH-(CH2)3-O-CH2CH2-O-(CH2)3-NH-、-NH-(CH2)3-O-(CH2)3-NH-、-NH-(CH2)2-O-CH2CH2-O-(CH2)2-NH-、-NH-(CH2)2-(O-CH2CH2)2-O-(CH2)2-NH-、-NH-((C1-C12)伸烷基)-NH-、-NH-CH2-(伸苯基)-CH2-NH-、-NH-CH2-(伸苯基)-(伸苯基)-CH2-NH-、-NH-(伸環已基)-NH-、 或其醫藥學上可接受之鹽。
    [5] 一種化合物，其選自由以下組成之群：(S,S,S)-N,N'-(丙烷-1,3-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；(S,S,S)-N,N'-(4,7,10,13,16-五氧雜十九烷-1,19-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；(S,S,S)-N,N'-(3,3'-(2,2'-氧基雙(乙烷-2,1-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)-丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；(S,S,S)-N,N'-(2,2'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；(S,S,S)-N,N'-(3,3'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；(S,S,S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；(S,S,S)-N,N'-(聯苯-4,4'-二基雙(亞甲基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；(S,S,S)-N,N'-(十一烷-1,11-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)-丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-N-(3-(3-(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)-丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺基)-丙氧基)丙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；(S,S,S)-N,N'-(丁烷-1,4-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)-丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-N-(5-(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺基)戊基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；(S,S,S)-N,N'-(己烷-1,6-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)-丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-N-((1S,4S)-4-(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺基)環已基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；(2S,2'S)-N,N'-((2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(3,3'-(2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2,6-二基雙(側氧基亞甲基))雙(1H-吲哚-3,1-二基))雙(吡啶-5,3-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基))雙(2-(甲胺基)丙醯胺)；(2S,2'S)-N,N'-((2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(3,3'-(哌嗪-1,4-二基雙(側氧基亞甲基))雙(1H-吲哚-3,1-二基))雙(吡啶-5,3-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基))雙(2-(甲胺基)丙醯胺)；及(S,S,S)-N,N'-(1,4-伸苯基-雙(亞甲基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)-丙醯胺基)-丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；或其醫藥學上可接受之鹽。
    [6] 一種化合物，其為(S,S,S)-N,N'-(2,2'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)-吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；或其醫藥學上可接受之鹽。
    [7] 一種化合物，其為(S,S,S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；或其醫藥學上可接受之鹽。
    [8] 一種化合物，其為1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)-丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-N-(3-(3-(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺基)丙氧基)丙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
    [9] 一種化合物，其為(S,S,S)-N,N'-(丁烷-1,4-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；或其醫藥學上可接受之鹽。
    [10] 一種化合物，其為(S,S,S)-N,N'-(丙烷-1,3-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；或其醫藥學上可接受之鹽。
    [11] 一種化合物，其為(S,S,S)-N,N'-(4,7,10,13,16-五氧雜十九烷-1,19-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；或其醫藥學上可接受之鹽。
    [12] 一種化合物，其為(S,S,S)-N,N'-(3,3'-(2,2'-氧基雙(乙烷-2,1-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)-丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；或其醫藥學上可接受之鹽。
    [13] 一種化合物，其為(S,S,S)-N,N'-(2,2'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)-丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；或其醫藥學上可接受之鹽。
    [14] 一種化合物，其為(S,S,S)-N,N'-(己烷-1,6-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；或其醫藥學上可接受之鹽。
    [15] 一種化合物，其為(2S,2'S)-N,N'-((2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(3,3'-(哌嗪-1,4-二基雙(側氧基亞甲基))雙(1H-吲哚-3,1-二基))雙(吡啶-5,3-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基))雙(2-(甲胺基)丙醯胺)；或其醫藥學上可接受之鹽。
    [16] 一種化合物，其為1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)-丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-N-(5-(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺基)戊基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
    [17] 一種化合物，其為(S,S,S)-N,N'-(1,4-伸苯基-雙(亞甲基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)-丙醯胺基)-丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺)；或其醫藥學上可接受之鹽。
    [18] 如請求項1或2之化合物，其中M及M'相同且各為式(III)單體部分 或其醫藥學上可接受之鹽。
    [19] 如請求項18之化合物，其中R1為甲基或氘化甲基；R2為H；R3為甲基；R4為異丙基或環已基；R6a及R6b均為H；p為0；W為一鍵；及L為-NH-(CH2)3-(O-CH2CH2)4-O-(CH2)3-NH-、-NH-(CH2)3-(O-CH2CH2)2-O-(CH2)3-NH-、-NH-(CH2)3-O-CH2CH2-O-(CH2)3-NH-、-NH-(CH2)3-O-(CH2)3-NH-、-NH-(CH2)2-O-CH2CH2-O-(CH2)2-NH-、-NH-(CH2)2-(O-CH2CH2)2-O-(CH2)2-NH-、-NH-((C1-C12)伸烷基)-NH-、-NH-CH2-(伸苯基)-CH2-NH-、-NH-CH2-(伸苯基)-(伸苯基)-CH2-NH-、-NH-(伸環已基)-NH-、 或其醫藥學上可接受之鹽。
    [20] 如請求項19之化合物，其中L為-NH-(CH2)3-NH-、-NH-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)3-NH-、-NH-(伸環已基)-NH-、或-NH-CH2-(伸苯基)-CH2-NH-；或其醫藥學上可接受之鹽。
    [21] 一種化合物，其選自由以下組成之群：(S,S,S)-N,N'-(3,3'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)-丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺)；(S,S,S)-N,N'-(1,4-伸苯基雙(亞甲基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)-丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺)；(S,S,S)-N,N'-(丙烷-1,3-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺)；(S,S,S)-N,N'-((1S,2S)-環己烷-1,2-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺)；及(S,S,S)-N,N'-(3,3'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(三氘甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺)；或其醫藥學上可接受之鹽。
    [22] 一種化合物，其為(S,S,S)-N,N'-(3,3'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)-丙醯胺基)丁醯基)-吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺)；或其醫藥學上可接受之鹽。
    [23] 一種化合物，其為(S,S,S)-N,N'-(3,3'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(三氘甲胺基)丙醯胺基)-丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺)；或其醫藥學上可接受之鹽。
    [24] 一種化合物，其為(S,S,S)-N,N'-(丙烷-1,3-二基)雙(1-(5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺)；或其醫藥學上可接受之鹽。
    [25] 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
    [26] 如請求項25之醫藥組合物，其進一步包含至少一種其他醫藥劑。
    [27] 如請求項26之醫藥組合物，其中該至少一種其他醫藥劑為太平洋紫杉醇(paclitaxel)、PI3K抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、Trail抗體、重組Trail或Trail受體促效劑。
    [28] 如請求項26之醫藥組合物，其中該至少一種其他醫藥劑為太平洋紫杉醇。
    [29] 一種如請求項1至24中任一項之化合物之用途，其係用於製造供誘導或增強腫瘤或癌細胞之細胞凋亡之藥劑。
    [30] 如請求項1、2、5至17、及21至24中任一項之化合物，其係用作藥劑。
    [31] 一種如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療由IAPs介導之疾病、病症或病狀之藥劑。
    [32] 一種如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於治療與IAPs過度表現相關之疾病、病症或病狀。
    [33] 一種如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療由IAPs介導之疾病、病症或病狀之藥劑，其中該藥劑係與至少一種其他醫藥劑組合使用。
    [34] 如請求項33之用途，其中該其他醫藥劑為太平洋紫杉醇、PI3K抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、Trail抗體、重組Trail或Trail受體促效劑。
    [35] 如請求項33之用途，其中該其他醫藥劑為太平洋紫杉醇。
    [36] 如請求項33、34或35之用途，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽及該其他醫藥劑係同時投與。
    [37] 如請求項33、34或35之用途，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽及該其他醫藥劑係依序投與。
    [38] 一種包含如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物的用途，其係用於製造供治療由IAP介導之疾病、病症或病狀之藥劑。
    [39] 如請求項38之用途，其中該組合物進一步包含至少一種其他醫藥劑。
    [40] 如請求項39之用途，其中該其他醫藥劑為太平洋紫杉醇、PI3K抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、Trail抗體、重組Trail或Trail受體促效劑。
    [41] 如請求項39之用途，其中該其他醫藥劑為太平洋紫杉醇。
    [42] 一種包含如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥載劑之第一組合物的用途，其係用於製造供治療由IAPs介導之疾病、病症或病狀之藥劑，其中該藥劑係與包含至少一種其他醫藥劑及醫藥載劑之第二組合物組合使用。
    [43] 如請求項42之用途，其中該其他醫藥劑為太平洋紫杉醇、PI3K抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、Trail抗體、重組Trail或Trail受體促效劑。
    [44] 如請求項42之用途，其中該其他醫藥劑為太平洋紫杉醇。
    [45] 如請求項42、43或44之用途，其中該第一組合物及該第二組合物係同時投與。
    [46] 如請求項42、43或44之用途，其中該第一組合物及該第二組合物係依序投與。
    [47] 一種具有式(I-1d)或(I-1e)之化合物， 其中：R為羧基保護基；R1為(C1-C4)烷基或氘化甲基；R2為氫或胺基保護基；R3為(C1-C4)烷基；R4為(i)(C1-C10)烷基、(C3-C6)環烷基、苯基、或含有1至3個各獨立地選自O、N或S之雜原子之3至7員雜環，或(ii)　R4a-(C1-C6)伸烷基，其中R4a為(C3-C6)環烷基、或含有1至3個各獨立地選自O、N或S之雜原子之3至7員雜環、或含有1至3個各獨立地選自O、N或S之雜原子之5至9員雜芳基，其中該R4及該R4a視情況經1至3個選自鹵基或(C1-C4)烷氧基之取代基取代，且其中該等環烷基及該等雜環部分之1個環成員視情況經側氧基置換；A、B及D為CR5，且E為N；或A、B及E為CR5且D為N，其中R5各獨立地選自H或F；V係選自式(1a)、(1b)、(1e)、(1f)、(1g)、(1i)、(1j)或(1k)部分 其中*指示與-OH或-OR之連接點，R6a及R6b為H；W為一鍵或(C1-C4)伸烷基；R7為鹵基；p對於式(1a)或(1e)為0或1，p對於式(1b)、(1f)、(1i)或(1j)為0或1，且p對於式(1g)為0或1。
    [48] 如請求項47之化合物，其中R1為甲基或氘化甲基；R2為胺基保護基；R3為甲基；R4為異丙基或環已基；R6a為H；p為0；及W為一鍵。
    [49] 如請求項47或48之化合物，其中A、B及D為CR5，且E為N，其中R5各獨立地選自H或F。
    [50] 如請求項47或48之化合物，其中A、B及E為CR5且D為N，其中R5各獨立地選自H或F。
    [51] 如請求項47或48之化合物，其中V為式(1a)部分
    [52] 一種化合物，其為1-[5-((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-丙醯胺基]-3-甲基-丁醯基}-吡咯啶-2-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-甲酸乙酯。
    [53] 一種化合物，其為1-[5-((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-丙醯胺基]-3-甲基-丁醯基}-吡咯啶-2-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-甲酸。
    [54] 如請求項47或48之化合物，其中V為式(1f)部分
    [55] 一種化合物，其為1-[5-((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(第三丁氧基羰基-D3-甲基-胺基)-丙醯胺基]-3-甲基-丁醯基}-吡咯啶-2-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-4-甲酸乙酯。
    [56] 一種化合物，其為1-[5-((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(第三丁氧基羰基-D3-甲基-胺基)-丙醯胺基]-3-甲基-丁醯基}-吡咯啶-2-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-4-甲酸。
    [57] 一種化合物，其為1-[5-((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-丙醯胺基]-3-甲基-丁醯基}-吡咯啶-2-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-4-甲酸乙酯。
    [58] 一種化合物，其為1-[5-((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-丙醯胺基]-3-甲基-丁醯基}-吡咯啶-2-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-4-甲酸。
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    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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